【正文】 為當(dāng)前監(jiān)測體系中不可缺少的一個環(huán)節(jié)。首先接受藥品的兩重性特點，通過具體案例，引出開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的意義。21位聾啞演員中，有18人是藥物性耳聾患者。 彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再評價提供服務(wù)由于藥品上市前臨床研究存在局限性：①病例少（Too few）：Ⅰ期臨床試驗20～30例，Ⅱ期 臨床試驗100例，Ⅲ期臨床試驗300例以上；②研究時間短（Too short）：一般只有幾個月；③試驗對象年齡范圍窄（Too mediumaged）：不能選擇老人、兒童、孕婦或病情嚴(yán)重且有合并癥的病人；④用藥條件控制較嚴(yán)（Too homogeneous）：有特殊情況的排除；⑤目的單純（Too restricted）：觀察指標(biāo)只限于試驗所規(guī)定的內(nèi)容，未列入試驗內(nèi)容的一般不予評價。過去幾年中，在全世界范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)一些死亡新生兒的肺和腎中存在鈣頭孢曲松鈉沉淀物，其中一部分新生兒以不同給藥途徑在不同時間分別使用了頭孢曲松鈉和含鈣溶液或藥品。至70年代中末期，部分地區(qū)開始用水蒸汽蒸發(fā)其揮發(fā)油，制成注射液應(yīng)用于臨床，并認(rèn)為該藥品具有較好療效。 及時發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴大，保障公眾健康和社會穩(wěn)定這是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作在上述作用和意義的基礎(chǔ)上功能的外延，通過開展此項工作可以發(fā)現(xiàn)任何與藥品安全性相關(guān)的問題（如質(zhì)量問題、假藥問題、不合理用藥問題等），是國家政府部門進行上市后藥品安全信號發(fā)現(xiàn)和風(fēng)險管理的重要手段。不用逐條講解。1968年，WHO國際藥品監(jiān)測計劃一烏普薩拉監(jiān)測中心，以澳大利亞、加拿大、新西蘭、美國、英國、瑞典等10個國家為基礎(chǔ)開始實施“國際藥品監(jiān)測計劃”。第71條 第一款規(guī)定：國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。釋義：本條是對藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)和進口藥品代理經(jīng)營單位實行藥品不良反應(yīng)報告的基本要求。（一）無專職或兼職人員負(fù)責(zé)本單位藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的；　?。ǘ┪窗匆髨蟾嫠幤凡涣挤磻?yīng)的；　?。ㄈ┌l(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)匿而不報的；　?。ㄋ模┪窗匆笮抻喫幤氛f明書的；　?。ㄎ澹╇[瞞藥品不良反應(yīng)資料。第81條 對用戶的藥品質(zhì)量投訴和藥品不良反應(yīng)應(yīng)詳細記錄和調(diào)查處理。（2）報告范圍：①醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)和藥品經(jīng)營企業(yè)：報告發(fā)現(xiàn)的所有可疑藥品不良反應(yīng)。②1988年，開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告試點工作，在北京、上海、廣東、湖北、黑龍江等14個醫(yī)療單位進行試點工作。 我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的所處的歷史階段 邵明立局長將藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作依照其發(fā)展規(guī)律劃分為三個階段：初級階段、發(fā)展階段、成熟階段。是指醫(yī)療機構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)、社會公眾等均已具備一定的風(fēng)險意識，在報告數(shù)量質(zhì)量有保障及科學(xué)評價的基礎(chǔ)上，敏感檢出風(fēng)險信號。4 市級ADR監(jiān)測機構(gòu)工作模式探討（可結(jié)合當(dāng)?shù)貙嶋H情況講解）授課時間：3分鐘雖然《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中沒有明確地市級監(jiān)測機構(gòu)在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作中的職責(zé)和作用，但由于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作發(fā)展的需要，近兩年全國大多數(shù)省份已建立了或正在建立地市級監(jiān)測機構(gòu)，負(fù)責(zé)藥品不良反應(yīng)、醫(yī)療器械不良事件和藥物濫用的監(jiān)測工作，為藥品不良反應(yīng)報告制度提供了組織保障。講解要點：了解開展工作良好的地市級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的工作經(jīng)驗，探討工作模式。以具體例子描述ADR。一般情況下，具有明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，其毒性的嚴(yán)重程度是隨劑量加大而增強。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。致癌作用的出現(xiàn)往往有數(shù)年或數(shù)十年的潛伏期，且與藥物劑量和用藥時間有關(guān)。由于藥物較長期應(yīng)用，致使機體對藥物的作用已經(jīng)適應(yīng)，而一旦停用該藥，就會使機體處于不適應(yīng)狀態(tài)，主要的表現(xiàn)是癥狀反跳。AEADEADR用藥期間因果關(guān)系圖1 不良事件、藥品不良事件與藥品不良反應(yīng)間的關(guān)系講解要點：解釋藥品不良反應(yīng)事件的定義，用舉例說明，以及ADR和ADE的關(guān)系。（注意區(qū)別說明書中已描述的不良反應(yīng)有其他的表現(xiàn)形式如：丹香冠心注射液說明書中不良反應(yīng)象注明偶見過敏反應(yīng)，如患者應(yīng)用丹香冠心注射液出現(xiàn)皮膚瘙癢，屬于較輕的過敏反應(yīng)表現(xiàn)，則不能認(rèn)定為新的ADR；如果發(fā)生過敏性休克，癥狀較過敏反應(yīng)嚴(yán)重，需要認(rèn)定過敏性休克為新的ADR）講解要點：了解新的藥品不良反應(yīng)的概念，舉例說明。藥品風(fēng)險管理是為了盡可能的規(guī)避風(fēng)險，并在風(fēng)險發(fā)生后最大限度的減少損失。（2）藥品的人為風(fēng)險：即除去藥品天然風(fēng)險的其他一切風(fēng)險，這類風(fēng)險與人的活動有關(guān)，故稱之為人為風(fēng)險。肝、腎功能不良時可增強和延長藥物作用，易引起不良反應(yīng)。2 藥品不良反應(yīng)分型（授課時間：3分鐘）依據(jù)藥品不良反應(yīng)的發(fā)病機制，WHO將藥品不良反應(yīng)分為A型、B型、C型三型。舉例：應(yīng)用青霉素治療量或極少量就可發(fā)生過敏反應(yīng)。(2)藥品或生物制品生產(chǎn)者、分銷和包裝者都必需報告藥品不良反應(yīng)事件（強制報告系統(tǒng)）。（3）查看每份報告表，審核有無重要信息缺項（如懷疑藥品、原患疾?。话闳表椏梢院雎裕ㄈ珞w重、年齡等，但不能空著，可進行適當(dāng)估計后加上），如有缺項則退回該報表，并注明退回原因；（4）對于缺陷比較嚴(yán)重?zé)o法進行修改處理或重要信息有必要進行補充完善的，應(yīng)向原報告單位調(diào)查核實或退回報告單位修改完善。必須體現(xiàn)出“3個時間3個項目和2個盡可能”，對填寫不準(zhǔn)確的項目應(yīng)給予具體指導(dǎo)。②沒有寫不良反應(yīng)的結(jié)果。應(yīng)直接寫“患兒因急性支氣管炎予…”。 （第一次ADR出現(xiàn)時的相關(guān)癥狀、體征和相關(guān)檢查）。13：20（發(fā)生ADR時間）出現(xiàn)寒戰(zhàn)，心率增至160次/分，Bp160/106mmHg,R加深至40次/分。（不良反應(yīng)動態(tài)變化）。結(jié)論：是藥品不良反應(yīng)。以傳真、電子郵件等形式提交省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。 現(xiàn)場調(diào)查聯(lián)系當(dāng)?shù)刎?fù)責(zé)部門，了解情況，初步確定事件性質(zhì)是否屬于ADR，在相關(guān)部門的配合下開展現(xiàn)場調(diào)查工作。 采取措施(1)按要求組織填寫《藥品群體不良反應(yīng)/事件報告表》，典型病例要求填寫《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》，提出關(guān)聯(lián)性評價意見。(3)藥品使用說明書情況：包括用法用量是否正確、不良反應(yīng)中是否有相關(guān)記載、禁忌癥、注意事項等。(2)是否還有新增的病例。該學(xué)生接種前健康狀況良好，無發(fā)熱及急性傳染病，無接種禁忌癥。(5)6月19日，宿州市衛(wèi)生局組織市立醫(yī)院、蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院和南京解放軍總醫(yī)院專家進行會診，診斷結(jié)論為“甲肝疫苗過敏反應(yīng)”。23日4:℃；11:00腹瀉，便黃、稀水便，查大便，WBC(+)，RBC少許；抽搐、高熱，診斷“急性重癥菌痢”。 事件調(diào)查6月27日～7月2日，衛(wèi)生部先后派3批專家對事件進行調(diào)查，協(xié)助當(dāng)?shù)剡M行處理。(4)注射器：學(xué)校接種使用上海達美醫(yī)用塑料廠生產(chǎn)的一次性無菌注射器，批號為050414，規(guī)格為2mL/支。(3）病例臨床特征：292病例病人主要表現(xiàn)為胸悶(%)、頭暈(%)、頭痛(%)、乏力(%)、四肢麻木(%)、發(fā)熱(%)等。 調(diào)查結(jié)論泗縣接種甲肝疫苗事件是一起集體接種甲肝疫苗引起的群體心因性反應(yīng)。使用過程中未發(fā)現(xiàn)接種后異常報告。④21名接種人員均無有效預(yù)防接種培訓(xùn)合格證。另1 000人份從縣疾控中心購進。6月26日縣疾控中心組織68人，分15組對大莊鎮(zhèn)院外的接種和未接種學(xué)生、接種后未發(fā)病的學(xué)生采血進行心肌酶譜篩查，分別送縣醫(yī)院、中醫(yī)院和蚌埠醫(yī)院檢測。(6)在住院期間，一名6歲女孩患重癥死亡：①6月17日上午注射疫苗后，出現(xiàn)頭暈、胸悶，20日到泗縣中醫(yī)院治療。(3)到6月17日晚12:00，大莊鎮(zhèn)衛(wèi)生院共收治水劉小學(xué)相似癥狀病例23例，發(fā)病年齡為7～12歲，男12例、女11例，其中2例轉(zhuǎn)縣醫(yī)院治療。(6)跟蹤所得信息第一時間報告省或國家ADR中心。(6)意見及建議：根據(jù)調(diào)查情況提出切實可行、及時有效的藥品監(jiān)管方面的意見和建議。(4)必要時組織專家對病例或事件進行分析，會議結(jié)果、相關(guān)措施及詳細資料及時上報省ADR監(jiān)測中心。（2）不良事件：①查看處方、病歷、臨床描述、任何與事件有關(guān)的實驗室結(jié)果和事件的臨床診斷；②是否為嚴(yán)重事件及例數(shù)：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；對器官功能產(chǎn)生永久損傷；導(dǎo)致住院或住院時間延長；③治療及轉(zhuǎn)歸情況。舉例：2005年發(fā)生在安徽泗縣的甲肝疫苗事件，造成300名中小學(xué)生異常反應(yīng)，主要表現(xiàn)心肌酶譜、心電圖異常。(3)查詢其他信息：如類似ADR的報道等。②反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？（說明書上沒有→新的，但有文獻報道→填“是”）③停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件？⑤反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋？在查閱參考文獻和分析報表相關(guān)資料的前提下，按要求對每份ADR報表進行關(guān)聯(lián)性評價，對于嚴(yán)重的不良反應(yīng)或評價有困難的不良反應(yīng)可以咨詢有關(guān)專家；必要時召開專家討論會，其中疑難病例可組織專家進行再次評價，并將評價結(jié)果上報省ADR監(jiān)測中心。于14：00（終結(jié)時間）上述癥狀緩解。停藥后患者尿量逐漸增多，至6月10日（終結(jié)時間）尿量恢復(fù)復(fù)正常?！雹谔子酶袷剑骸昂螘r出現(xiàn)何不良反應(yīng)(兩個盡可能)，何時停藥，采取何措施，何時不良反應(yīng)治愈或好轉(zhuǎn)。如“皮疹，停藥。如為過敏型皮疹，要填寫皮疹的類型、性質(zhì)、部位、面積大小等；如為心律失常，要填寫何種心律失常；如為上消化道出血，有嘔血者需估計嘔血量的多少等；嚴(yán)重病例應(yīng)注意生命體征指標(biāo)（體溫、血壓、脈搏、呼吸）的記錄。注意用藥原因與原患疾病的差別。因此，地市級監(jiān)測機構(gòu)工作人員掌握藥品不良反應(yīng)/事件報告表質(zhì)量的審核處理對于完成該機構(gòu)的工作職責(zé)有著至關(guān)重要的作用。舉例：妊娠期服用已烯雌酚，子代女嬰至青春期后患陰道腺癌。舉例：應(yīng)用琥乙紅霉素所致的胃腸道反應(yīng)，劑量越大不良反應(yīng)越重。舉例：“齊二藥”、“欣弗”事件，雖依法定為假藥、劣藥，究其實質(zhì)都是藥品質(zhì)量問題。B、給藥劑量錯誤。由于藥品上市前臨床研究存在：①病例少（Too few）；②研究時間短（Too short）；③試驗對象年齡范圍窄（Too mediumaged）；④用藥條件控制較嚴(yán)（Too homogeneous）；⑤目的單純（Too restricted）的局限性。 例如：過敏性休克是“嚴(yán)重的”ADR。（2）二級事件：藥品群體不良反應(yīng)發(fā)生率高于已知發(fā)生率2倍以上；發(fā)生人數(shù)超過30人，且有嚴(yán)重不良事件（威脅生命，并有可能造成永久性傷殘和對器官功能產(chǎn)生永久損傷）發(fā)生，或伴有濫用行為；出現(xiàn)死亡病例；省級以上食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)定的其他嚴(yán)重藥品突發(fā)性群體不良事件。 藥品不良事件 (ADE) 藥品治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。(10)致畸作用：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用。 (7)藥物依賴性：連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后，用藥者為追求欣快感而要求定期連續(xù)地使用該藥(精神依賴性)，一旦停藥會產(chǎn)生嚴(yán)重的戒段癥狀者稱身體依賴性。(4)繼發(fā)反應(yīng)：由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱為治療矛盾。例：654阿托品有抑制腺體分泌，解除平滑肌痙攣，加快心率等作用。舉例：撲爾敏出現(xiàn)嗜睡、困倦、乏力；卡托普利引起干咳；化療藥品引起脫發(fā)、身體虛弱；四環(huán)素牙等。講解要點：了解地市級監(jiān)測機構(gòu)存在和發(fā)展的現(xiàn)狀，并結(jié)合目前監(jiān)測工作的發(fā)展需求，闡述地市級監(jiān)測機構(gòu)工作的重要性和必要性。講解要點：了解我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的組織建設(shè)和發(fā)展階段。(2)在報告體系基本完善的前提下，監(jiān)測工作進入第二階段，即發(fā)展階段。⑤1999年，衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心并入國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，更名為“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心”。②發(fā)現(xiàn)新的或嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)/事件，應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報告，其中死亡病例須及時向所在地省、自治區(qū)、直轄市ADR監(jiān)測中心報告，必要時可以越級報告。保留病例和有關(guān)檢驗、檢查報告單等原始記錄至少一年備查。第30條 藥品不良反應(yīng)報告的內(nèi)容和統(tǒng)計資料是加強藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)，不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。第17條 藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)發(fā)現(xiàn)群體不良反應(yīng)，應(yīng)立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳（局）以及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告。 第二款規(guī)定：對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，國務(wù)院或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部