【正文】 能不全的不良反應死亡病例。 彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再評價提供服務由于藥品上市前臨床研究存在局限性：①病例少（Too few）：Ⅰ期臨床試驗20～30例，Ⅱ期 臨床試驗100例，Ⅲ期臨床試驗300例以上；②研究時間短（Too short）：一般只有幾個月；③試驗對象年齡范圍窄（Too mediumaged）：不能選擇老人、兒童、孕婦或病情嚴重且有合并癥的病人；④用藥條件控制較嚴（Too homogeneous）：有特殊情況的排除；⑤目的單純（Too restricted）：觀察指標只限于試驗所規(guī)定的內容，未列入試驗內容的一般不予評價。大量的流行病學調查和動物實驗證明這種現象是由于患兒的母親在妊娠期間服用沙利度胺所引起。21位聾啞演員中，有18人是藥物性耳聾患者。具體案例：（1）氨基糖苷類藥物:氨基糖苷類對革蘭陰性菌普遍敏感，曾廣泛應用于臨床。首先接受藥品的兩重性特點，通過具體案例，引出開展藥品不良反應監(jiān)測工作的意義。全國已基本形成了由國家中心、省級中心、地市級監(jiān)測機構、報告單位組成的四級報告體制。地市級監(jiān)測機構已經成為當前監(jiān)測體系中不可缺少的一個環(huán)節(jié)。從5點闡述，其間可根據情況舉例輔助說明）授課時間：10分鐘藥品是一種具有生理活性的化學物質， 具有兩重性。其主要毒副作用為腎毒性和耳毒性。（2）沙利度胺（反應停）:歷史上最悲慘的事件——沙利度胺(反應停)事件。據統計，全球46個國家有12000名“海豹肢畸形”患兒出生，其中只有8000名活過了第一年。因而，被正式批準上市的藥品“隱性”的攜帶著不良反應，一些意外的、未知的、發(fā)生率低的不良反應只有在上市后的大面積推廣使用中才能顯現。拜耳公司稱出現服藥者死亡是因為患者在使用拜斯亭的同時使用了吉非貝齊，這兩種藥物同時使用可能導致橫紋肌溶解的不良反應。因此，2007年7月5日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和羅氏公司共同發(fā)布信息，提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員注射用頭孢曲松鈉（ceftriaxone sodium，商品名：Rocephin）的說明書已經更新。魚腥草注射液為三白草科植物蕺菜的鮮品經兩次蒸餾加工制成的滅菌水溶液。隨著在臨床的應用，很快就有了可引發(fā)過敏性休克的臨床報道。特非那丁為第二代非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥物，1985年問世，由于藥物本身及其代謝產物不會透過血腦屏障，因而不會對中樞神經系統產生鎮(zhèn)靜作用，沒有服用苯海拉明、非那根和撲爾敏后出現的嗜睡、困倦、乏力、注意力不集中等副作用，迅速成為最受歡迎的抗過敏反應藥物，但通過監(jiān)測陸續(xù)發(fā)現死亡病例報告。藥品不良反應監(jiān)測系統收集藥品不良反應報告，通過分析、評價、研究等方法，及時發(fā)布信息或采取措施，避免同類藥害事件的重復發(fā)生，以保護更多人的用藥安全和身體健康。講解要點：將多種重要的藥害事件所得到的啟示講解到監(jiān)測的目的和意義中，用實例來說明藥品不良反應監(jiān)測的目的和重要意義。）經歷了一系列藥物危害事件，尤其是“反應停”事件后，許多國家建立了ADR監(jiān)測報告制度。1954年美國醫(yī)學會（AMA）建立的藥物不良反應監(jiān)察報告制度主要收集藥品特別是氯霉素引起的血液系統、造血器官的藥品不良反應。1997年WHO國際藥物監(jiān)測合作中心更名為烏普薩拉監(jiān)測中心。第42條 國務院藥品監(jiān)督管理部門對已經批準生產或者進口的藥品，應當組織調查；對療效不確、不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤消批準文號或者進口藥品注冊證書。藥品生產企業(yè)、藥品經營企業(yè)和醫(yī)療機構必須經?？疾毂締挝凰a、經營、使用的藥品質量、療效和反應。講解要點：《中華人民共和國藥品管理法》第71條是實施藥品不良反應監(jiān)測工作的法律依據。首先，各報告單位都必須配備相應的專職或兼職人員；第二，必須嚴格監(jiān)測本單位生產、經營、使用的藥品的不良反應發(fā)生情況；第三，發(fā)現可能與用藥有關的不良反應應記錄、調查，并按照附表要求填寫報告表；第四，規(guī)定了藥品不良反應的報告時限。省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局應立即會同同級衛(wèi)生廳（局）組織調查核實，并向國家食品藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生部和國家藥品不良反應監(jiān)測中心報告?！　♂t(yī)療衛(wèi)生機構有以上行為之一的，由（食品）藥品監(jiān)督管理部門移交同級衛(wèi)生主管部門進行處理。釋義：本條明確了藥品不良反應報告資料的作用，以打消報告單位和報告人的顧慮，保護報告單位和報告人的合法權益，從而保證藥品不良反應報告制度的正常實施。對藥品不良反應應及時向當地藥品監(jiān)督管理部門報告。(9)《醫(yī)療事故處理條例》(10)《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》(11)《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》(12)《疫苗流通和預防接種管理條例》 藥品不良反應的報告程序、范圍、時限要求（1）報告程序：依照《辦法》的有關規(guī)定，實行逐級、定期報告制度，必要時可以越級報告。②藥品生產企業(yè)：新藥監(jiān)測期內的藥品，報告該藥品發(fā)生的所有不良反應；新藥監(jiān)測期已滿的藥品，報告該藥品引起的新的和嚴重的不良反應。③群體不良反應/事件應立即以有效方式(書面、電子文本、傳真等)向所在地省、自治區(qū)、直轄市(食品)藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳(局)以及ADR監(jiān)測中心報告。③1989年，成立衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)察中心。 同年11月，國家藥品監(jiān)督管理局會同衛(wèi)生部聯合頒布了《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法（試行）》。(1)初級階段。發(fā)展階段是指社會公眾已對監(jiān)測工作逐步接受和認可，報告的質量不斷提高，對于所收集的不良反應報告可以基本做出科學的分析和評價，并不斷探索風險管理的措施和方法。成熟階段將以信息的利用和反饋為重點，繼續(xù)完善評價方法和手段，風險管理措施較為成型和完善，相關各方對于風險管理中的責任認識較為清楚。 技術支撐（幻燈片內容即可，重點推出國家藥品不良反應遠程信息網絡，介紹網絡地址）(1)2001年7月，國家藥品不良反應遠程信息網絡開通。全國已基本形成了由國家中心、省級中心、地市級監(jiān)測機構、報告單位組成的四級報告體制。 地市級監(jiān)測機構和工作模式展望(1)建立藥品不良反應監(jiān)測領導機構，成立由主管領導任組長，市局、衛(wèi)生局分管領導任副組長，相關科室負責人為成員的藥品不良反應監(jiān)測協調領導小組。將整個工作作為一個有機體，有組織、有目的的開展各項工作。講解要點：合格藥品:①合法生產；②符合標準；③合法經營；④合適貯存。藥品不良反應的發(fā)生機制（了解內容，選擇工作中易混淆的23個概念講解，時間不超過2分鐘）(1)副作用：是指在治療量出現的與治療目的無關的不適反應。在麻醉時利用其抑制腺體分泌而引起的腹脹、尿潴留就是副作用；在用于解痙作用時，口干與心悸就成了副作用。例：氨基糖苷類抗生素如鏈霉素、慶大霉素等具有的耳毒性。例：如長期口服廣譜抗生素導致許多敏感菌株抑制，以至于一些不敏感的細菌，如耐藥性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引起葡萄球菌偽膜性腸炎或白色念珠菌病等繼發(fā)感染，也稱二重感染；應用抗腫瘤藥物引起機體免疫力低下，導致感染。例：注射青霉素或異種血清引發(fā)全身性變態(tài)反應，表現皮疹、惡心、嘔吐、呼吸困難甚至過敏性休克致死亡。例：反復口服阿片類和催眠鎮(zhèn)靜藥先產生精神依賴性，后產生身體依賴性。要確定與用藥的因果關系往往需要進行大量、長期的監(jiān)測。例：反應停 (11)首劑效應：某些藥物在開始應用時，由于機體對藥物的作用尚未適應，而引起較強烈的反應。例：長期應用糖皮質激素類藥物，停用后引起原發(fā)疾病的復發(fā)，還可能導致病情惡化。包括使用某藥品期間出現的病情惡化、并發(fā)癥，各種原因的死亡，各種事故如骨折、車禍等。 藥品突發(fā)性群體不良反應（事件） 概念 指突然發(fā)生的，在同一地區(qū)，同一時間段內，使用同一種藥品對健康人群或特定人群進行預防、診斷、治療過程中，出現的多人藥品不良反應（事件）。講解要點：概念及舉例說明；突出分級響應中事件等級的界定。并了解哪些內容不是新的不良反應。講解要點：了解嚴重不良反應的內容，并能正確理解每條內容的含義。講解要點：詳細闡述藥品不良反應報告和監(jiān)測的概念，但要結合目前工作的現狀，講明目前我國藥品不良反應監(jiān)測工作不僅包含ADR，更重要的一項內容是對整個藥害事件的監(jiān)管，來確保全方位保障人民用藥安全，在此部分中推出藥品上市后風險管理的概念。因而，被正式批準上市的藥品“隱性”的攜帶著不良反應，而這些非預期不良反應的發(fā)現只能遺憾的以患者受到損害為代價。①藥品的不合理使用：是人為風險中較為嚴重的一種。C、聯合用藥或混合用藥。講解要點：重點講解此部分，從而達到培訓對象開始關注在填寫、審核報告表時詳細描述給藥方法對于正確評價藥品不良反應關聯性的重要作用；以及關注兒童、老年人、肝腎功能特殊人群的用藥安全問題。③科學的局限性：把基于科學的局限性所致的藥品風險列為人為風險的第三種情況，是要刻意的區(qū)別藥品的天然風險。 A型(量變型異常)是由藥物的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，常與劑量有關，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，但死亡率低。 B型(質變型異常)是與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，一般很難以預測，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現，發(fā)生率低，但死亡率高。 C型一般在長期用藥后出現，潛伏期較長，沒有明確的時間關系，難以預測。講解要點：了解分型情況，舉例說明各類型的特征。強制報告的類型包括用于嚴重、意外的不良反應的15日報告、定期報告、跟進報告等。（講解要點：本章節(jié)為針對地市級監(jiān)測機構同志為重點講解內容；針對地市級藥品監(jiān)督管理部門其他同志不為重點內容）1 一般病例報告的審核（授課時間：20分鐘） 報表審核要求對收到的每一份報表，需逐一逐項審核其真實性、完整性和規(guī)范性。（5）審核過程中發(fā)現報表類型改變的，可進行類型修改，并按照修改后的類型進行提交或評價上報處理。例如：既往高血壓病史，此次因肺部感染而注射氨芐青霉素引起不良反應，用藥原因欄應填“肺部感染”。(1)3個時間：①不良反應發(fā)生的時間；②采取措施干預不良反應的時間；③不良反應終結的時間。②與可疑不良反應/事件有關的輔助檢查結果要盡可能明確填寫。③干預措拖過于籠統。” ⑤嚴重病例沒有體溫、血壓、脈搏、呼吸的記錄。 其他注意事項 ①不良反應/事件的開始時間和變化過程要用具體時間?！雹巯鄬ν暾?，以時間為線索，重點為不良反應的癥狀、結果，目的是為關聯性評價提供充分的信息?；颊哂盟幥澳I功能及尿量均正常。6月11日復查腎功能：Cr138μmol/L。（第一次ADR出現時的相關癥狀、體征和相關檢查）。（采取干預措施之后的結果）（3）舉例三：患者因“衣原體尿路感染” qd,當天10:00靜滴完該藥后，出現輕微藥疹，未作處理。立即給予給予非那根25mg im ，撲爾敏4mg Tid,并停止使用阿奇霉素。（2）案例分析:某患者因糖尿病于X日予燈盞細辛注射液2支+NS 250mL靜滴,當還剩余10mL時,病人出現寒戰(zhàn)、惡心、胸悶、劇烈嘔吐，發(fā)熱，立即停藥，斷而出現抽搐、面色蒼白、大小便失禁，呼之不應。2 新的、嚴重不良反應或死亡病例報告的審核處理（授課時間：2分鐘）由于新的、嚴重的不良反應報告和死亡病例對發(fā)現不良反應信號的意義更大，因此對此類報告表的審核處理更加重要。(4)盡快將詳細調查結果匯總，形成所調查信息的書面資料。(6)及時將嚴重不良反應和死亡病例調查資料建檔。 分級響應依照藥品突發(fā)性群體不良事件的不同情況和嚴重程度，將藥品突發(fā)性群體不良事件劃分為兩個等級：（1）一級事件：出現藥品群體不良反應的人數超過50人，且有特別嚴重不良事件（威脅生命，并有可能造成永久性傷殘和對器官功能產生永久損傷）發(fā)生，或伴有濫用行為；出現3例以上死亡病例；國家食品藥品監(jiān)督管理局認定的其他特別嚴重藥品突發(fā)性群體不良事件。 調查目的 明確藥品使用的合法性、合格性、合理性等。（3）可疑藥品：①確定藥品通用名、商品名、生產企業(yè)、批號、規(guī)格、有效期等；②現場獲取藥品包裝盒及說明書；③生物制品（含疫苗）運輸條件、目前儲存條件、疫苗安瓿監(jiān)測狀況和冰箱溫度記錄；④生物制品（含疫苗）送達基層接種單位前的儲存情況，是否有冷鏈運送和疫苗監(jiān)控記錄；⑤根據事件類型進行封存、暫控。如為預防免疫藥品，須注明是否為計劃內免疫。 調查報告收集突發(fā)事件的詳細信息，撰寫調查報告。(4)當地有關部門采取的措施：包括當地政府、藥監(jiān)部門、衛(wèi)生行政部門等采取的有關措施。例如，暫停藥品使用（全國范圍、局部范圍；所有批號、涉及批號）、藥品檢驗、藥品生產企業(yè)檢查等。(3)跟蹤質量檢驗結果。3 具體案例：安徽泗縣