微生物藥物學(xué)重點(diǎn)(編輯修改稿)
2025-05-01 23:26 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 復(fù)合體的形成，如春日霉素；二是抑制70S合成起始復(fù)合體的形成和使fMettRNA從70S起始復(fù)合體上脫離，如鏈霉素、卡那霉素、新霉素、巴龍霉素、慶大霉素等； 三是這類抑制70S合成起始復(fù)合體的抗生素也能引起密碼錯(cuò)讀。氨基糖苷類抗生素耐藥性機(jī)制；，而使進(jìn)入胞內(nèi)的活性抗生素不能與之結(jié)合或結(jié)合力下降。具有抗耐藥菌作用的新的氨基糖苷類抗生素的研究開(kāi)發(fā)應(yīng)用化學(xué)修飾的方法對(duì)那些易被各種鈍化酶作用的位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，能夠得到一系列非常有效的新的氨基糖苷類抗生素。一、對(duì)鈍化酶作用位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾（一）克服磷酸轉(zhuǎn)移酶鈍化作用的新藥開(kāi)發(fā)（二）克服酰基轉(zhuǎn)移酶鈍化作用的新藥開(kāi)發(fā)（三）克服核苷轉(zhuǎn)移酶鈍化作用的1N取代的新藥開(kāi)發(fā)（四）制備改變手性結(jié)構(gòu)的衍生物（五）1C取代衍生物（六）鹵代衍生物（七）其它衍生物（取代從而降低鈍化酶的敏感性）二、應(yīng)用酶學(xué)方法研究開(kāi)發(fā)新的氨基糖苷類抗生素（一）磷酸轉(zhuǎn)移酶 （氨基脫去；酶自殺性底物；酶抑制劑）（二）核苷酰轉(zhuǎn)移酶（鈍化作用）三、基于核糖體結(jié)構(gòu)的新藥設(shè)計(jì)以30S核糖體特別是A位點(diǎn)作為抗生素作用的靶位，進(jìn)而有可能篩選和設(shè)計(jì)化合物，使之能有效地結(jié)合于細(xì)菌30S核糖體的A位點(diǎn)上，從而發(fā)現(xiàn)新的抗生素；氨基糖苷類抗生素代表藥物：鏈霉素，慶大霉素，卡那霉素，妥布霉素，阿米卡星。MLS(macrolideslincosamidsstreptogramins)是一類包括十四、十五和十六元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。MLS類抗生素的結(jié)構(gòu)特性化學(xué)結(jié)構(gòu)差異大，但其抗菌機(jī)制和細(xì)菌耐藥性機(jī)制非常相似；抗菌譜較窄，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌（特別是葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌）和桿菌以及革蘭陰性球菌有效；這些藥物尤其是氯林可霉素對(duì)厭氧菌也有效；革蘭氏陰性桿菌通常對(duì)這類藥物不敏感，但某些腸桿菌和嗜血桿菌在體外對(duì)阿齊霉素敏感。MLS類抗生素的作用機(jī)制大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)于50S大亞基形成的抑制作用是特異性的，即30S亞基的形成不受抗生素的影響，而且已組裝好了的50S大亞基也不會(huì)被降解。一般認(rèn)為：MLS類抗生素為第Ⅰ類型的蛋白質(zhì)合成抑制劑，即阻斷50S中肽酰轉(zhuǎn)移酶中心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能與A位上的氨基酰tRNA結(jié)合形成肽鍵。紅霉素的抗菌作用機(jī)制：一是抑制50S核糖體大亞基的形成；另一個(gè)是抑制核糖體的翻譯作用。鏈陽(yáng)性菌素A僅能結(jié)合在50S中不含氨基酰－tRNA的A位和P位，這種結(jié)合后能夠誘導(dǎo)核糖體產(chǎn)生永久性的構(gòu)像變化并產(chǎn)生一個(gè)多余的60S亞基（這可能是由70S亞基分離而來(lái)），從而增加對(duì)B組分的特殊親和力，使達(dá)到殺菌作用，而鏈陽(yáng)性菌素B和其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能夠在任何步驟與核糖體結(jié)合。因此，鏈陽(yáng)性菌素A 和B的混合物就是通過(guò)這種雙重代謝阻斷來(lái)達(dá)到抗菌作用的。MLS類抗生素耐藥機(jī)制 內(nèi)在性耐藥（intrinsic resistance）：所謂的內(nèi)在性耐藥即為細(xì)菌的天然耐藥性，這些細(xì)菌的細(xì)胞外膜限制脂溶性抗菌藥物和分子量大于500的MLS類抗生素進(jìn)入胞內(nèi)。 獲得性耐藥（acquired resistance）：；；。細(xì)菌對(duì)紅霉素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制（大環(huán)內(nèi)酯的外排機(jī)制）；；。新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性對(duì)策；；；。MLS類抗生素代表藥物：紅霉素，鏈陽(yáng)性菌素。糖肽類抗生素：glycopeptide ：糖肽類抗生素在結(jié)構(gòu)上共具高度修飾的七肽骨架，作用靶點(diǎn)在細(xì)菌胞壁成分D丙氨酰D丙氨酸上。依據(jù)所含氨基酸的不同可分為四個(gè)族：vanycin族，ristocetin族，avoparcin族，synmonicin族。糖肽類抗生素作用機(jī)制：－內(nèi)酰胺類抗生素的相同，都是通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的鉸鏈，從而使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。革蘭陽(yáng)性菌的細(xì)胞壁是由一厚厚的肽聚糖層構(gòu)成，其位于細(xì)胞質(zhì)膜（內(nèi)膜的外側(cè)）；而革蘭陰性菌在一薄薄的肽聚糖層外面還有一完整的細(xì)胞外膜，其阻止萬(wàn)古霉素和替考拉寧等糖肽類抗生素滲透到肽聚糖。因此，這類抗生素僅對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效。細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE) ：；，提供VRE出現(xiàn)的選擇壓力。耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）萬(wàn)古霉素中等耐藥金黃色葡萄球菌（vanycinintermidiate ，VISA），因此，由多重耐藥的MRSA變遷為VISA，而引起的感染就會(huì)導(dǎo)致任何治療無(wú)效；細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古
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