【文章內容簡介】 0。 答：請參見ISPE 2009 第253頁，通常約在712帕。企業(yè)可根據風險的大小自己作適當調整。 78. 無菌檢查是否仍需按滅菌柜次取樣，每批取20袋？國家局網站上發(fā)布的“藥品GMP問答（一）”中提到：“同一批產品經多個設備或同一個設備分次滅菌的，企業(yè)可根據風險評估（如滅菌工藝，滅菌方式等）的結果，確定從各個/次滅菌設備中抽樣的數量（可以少于20個樣品）。但每批產品用于無菌檢查的樣品數量不得少于《中國藥典》無菌檢查附錄中規(guī)定的數量，無菌檢查按批進行即可，不必按每個滅菌柜次單獨進行?！?TZ222(四) 答：對國家局網站上發(fā)布意見的理解：1）取樣包括最冷點的位置，每個柜的取樣數可少于20個單元；2）由于企業(yè)可能用二種大小不同的滅菌柜滅菌產品，如滅菌條件及Fo等相同，則基本可按裝載的比例數分配樣品，合計取樣數符合藥典要求。 79. 新建的生產線，可以生產同一品種的多個規(guī)格的產品，在申請GMP認證試生產時，是否每個規(guī)格都需要各生產三個批次，還是只需要生產最大（最小）的一個規(guī)格即可？(TZ、QT) 答：確切要求請與主管部門聯系。據悉，是正式生產線生產的產品，沒有全批次量的要求。 80. 空氣阻斷方法中，地面上漏斗狀地漏不排水時是否要加蓋或直接加一個閥門，不排水時關閉，防止地下水管中的氣體沖出？(TZ5FL29) 答：不需要，因為排水管路是有一個水封的，這個水封大體有2000帕的壓力，下水道的氣體要克服這個阻力才能沖出。如果有水沖出，說明可能存在二方面的問題：一是設計/安裝問題，設計不合理，管徑太小，傾斜度不夠，或不方便維護；另一個問題是管路長期使用，堵了，缺乏必要的維護。 81. 大輸液生產中使用的活性碳稱量，老廠改造時可如何來做？是否一定要采用“負壓稱量”裝置？(TZ52) 答：你將大量的活性炭加到了產品之中幾百克至數公斤不等，此同時，你卻又為極微量（若干毫克或更?。┑耐晃锪蠐?，請問，從臨床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性藥物，這倒可以理解，負壓稱量所解決的，無非是表面的“不雅觀”。 這并不是說，稱量不要有防止污染的措施，除塵是有益的。重要的問題是要設法改進工藝，從處方中去除活性炭，歐美不認可需要加活性炭的主藥，加活性炭，說明原料質量不過關，GMP不認可使用不過質量關的物料。 82. 在原有的廠房中，空調系統(tǒng)采用回風墻設計，如何進行清潔以保證污染及交叉污染？是否必須改為回風管設計，如何進行清潔消毒？(TZ53) 答：請注意，回風墻的設計并不必然帶來交叉污染的風險，問題的提法本身反映了思路上的偏差?；仫L墻是一種節(jié)約空間的做法，不可簡單否認。采用回風管的設計，也是可以的，這由企業(yè)與設計單位討論確定。有一點還要請注意，排污管路中有各種污染及微生物，它造成交叉污染的風險了嗎？那么回風管怎么又會造成交叉污染的風險呢？難道送風停了，或回風機停了？至于清潔，清潔只可能是風口附近，清潔時，是不允許生產產品的，這不應成為污染風險的理由。 83. 捕塵除塵系統(tǒng)采用中央集中式，同時車間內也有安排獨立式捕塵除塵機，但中央式除塵機在分布到各房間的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（反流）？如何驗證？](TZ53) 答：這個問題與上一個問題原則相同，難理解的是為什么不從系統(tǒng)的工作原理上去考慮問題，負壓怎么能將管中可能的殘留物吹到你生產的產品上去？ 84. 工藝參數是一個范圍，做工藝驗證時，要覆蓋整個參數范圍還是參數范圍中的一個點（通常是中值）。(TZ138) 答：確切點講，應在研發(fā)階段確立設計空間，工藝驗證過程中，只要在設計空間以內，均可認可。但為了挑戰(zhàn)苛刻條件，不一定取中間值，而是要取有挑戰(zhàn)意義的工藝條件，溫度、壓力、時間等等，要用這種思維方式去考慮驗證方案。 85. 從普通區(qū)進入D、C級，是只能加衣服不能脫衣服，還是都可以（如普通區(qū)工作服+潔凈服；先脫普通區(qū)工作服，再穿潔凈服）？(TZ34) 答：即使有總更，從普通區(qū)進入D、C級，不脫外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留內衣），至少沒有普遍適用性，不主張采用此方法。 86. 取樣人員要經過授權，應采取怎樣的方式來進行授權比較合適？（TZ12） 答：所謂授權，就是正式批準的概念。可通過培訓，使取樣員懂得相關規(guī)則，并能在實踐中應用。通過理論（問答、考試）和實踐（看其操作），如符合要求，由質量部門批準即可。 87. 對溫度和濕度的要求，產品和工藝不要求在1826度，相對濕度在45%65%的范圍，如果企業(yè)根據產品和工藝自定一個范圍，是否需進行驗證來確認？如果就定為1826度，相對濕度45%65%，還需不需要驗證？（TZ48） 答：對這個條款提問題的單位很多，有時，短期（如一年中有一周的中午）實際超過26℃實際達28℃也是可接受的，做SIP時，溫度超過也是允許的，因此時實際沒有生產操作。 88. 經改造和重大維修的設備應當進行再確認，如何界定重大維修？（TZ81） 答：對工藝參數和產品質量起重要影響設備的維修或改造，則可以“重大維修”論處，具體如何掌握，還是要根據企業(yè)實際情況確定。 89. 每個品種的每個批量需有明確的工藝規(guī)程，是否需對每個批量分別進行驗證？(TZ140(五) 答：需遵循具體問題具體分析的原則，一個工藝規(guī)程可能包括處方相同、濃度不同及相同包裝規(guī)格等情況，以簡化文件，驗證試驗的設計，也可作適當的調整，不要簡單地說工藝驗證中，“每個品種的不同規(guī)格，均須三批全量驗證”。 90. C級區(qū)設備排水的air break形式？如果用培訓材料中的A形式，漏斗敞開對房間環(huán)境有影響，如果將漏斗用蓋密封，又不好檢查。(TZ5FL29)答：這是一種很通用的做法，在國際標準ASME和BPE中收載，房間保持正壓，漏斗以下有水封，請問漏斗對房間有什么影響？不會有不良影響?？蓮膰H標準中找相關內容，加深理解。91. 中間產品的儲存期限的驗證應如何開展？考察項目至少包括哪些？是否需分具體品種進行驗證或者可以按劑型進行驗證？（TZ13FL220） 答：題目比較原則，應由企業(yè)遵循具體問題具體分析的原則處理。 92. 驗證是否都應做風險管理評估、分析和管理？(TZ138) 答：話應當這么說：通過風險評估，決定要驗證的系統(tǒng)、重點、項目、可接受標準、方法等，然后制訂驗證方案，實施驗證。 93. 05條：物料產品運輸應滿足其質量要求，對運輸有特殊要求的，應進行確認。問題：1）對于物料的運輸條件是否由供方提供資料，是否可通過質量協(xié)議等要求管控？（TZ105） 答：由企業(yè)根據自己的情況與供貨商商定，不排除質量協(xié)議 95. 產品說明書中規(guī)定了儲存條件，如避光、低溫（如28℃以下儲存）等，是否要求其生產條件也應當與這個要求保持一致？（TZ42） 答：不需要，因為產品加工的時間很短，而成品的儲存期卻很長。況且，儲存條件要經過加速及常規(guī)儲存條件的考察，才能最終確定。 可以凍干產品為例來說明，產品要求避光、低溫，實際生產時，藥液是在常溫下配制的，經除菌過濾以后，即進入冷凍干燥階段，溫度低時，可達零下50℃，此后溫度稍升高，在高真空下一次干燥，再進入二次干燥階段，溫度基本是常溫了。這些生產條件，與產品長期儲存條件完全不同。 96. 無菌原料的取樣室按2010版GMP是宜設置在無菌注射劑車間，還是應單獨在倉庫設置？（TZ62） 答：可根據企業(yè)的實際情況來定，我國規(guī)范通則第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。并沒有必須設在庫房的規(guī)定。 據悉：有人認為必須單獨設置在倉庫，建立獨立的人流、物流，取樣工具、容器與無菌工衣則從車間B+A環(huán)境下密封后轉運到倉庫。例：XX藥業(yè)公司的粉針劑（頭孢）車間在國家GMP認證檢查過程中要求頭孢無菌原料取樣室必須設置在倉庫，否則不予發(fā)證。 企業(yè)認為：上述觀點不符合規(guī)范的條款，取樣間設置在粉針劑車間內部B+A環(huán)境下更為合理，因為它們的無菌取樣，約每個月只取12次樣品，取樣間利用率極低。而且無菌原料所需工具、容器、無菌工衣均在車間B+A環(huán)境，需要轉運至庫房，取樣間HVAC運行成本大大增加，操作及污染風險也大為增加，如放在車間，既經濟，又合理，而且符合規(guī)范六十二條的要求。 還有一種意見認為，取樣間設在生產區(qū)，就是允許未經檢驗合格的產品放在生產區(qū)，有混淆及差錯的風險，不符合GMP。這種擔心是不必要的，因為取樣間是QA/QC管理的，可在生產區(qū)設單獨的區(qū)域，房間還可上鎖，另可規(guī)定其它管理措施，使生產人員無法接觸取樣間的物料。 97. 制劑企業(yè)所使用的原輔料的持續(xù)性穩(wěn)定性考察如何執(zhí)行？（TZ231） 答：我國規(guī)范有多個條款更提到了穩(wěn)定性考察，但均是制劑/成品的范疇。制劑企業(yè)所用的原輔料在定期的工藝驗證中，已進行了3批的穩(wěn)定性考察。新藥、仿制藥首次生產的前三批工藝驗證所涉及的原輔料與制劑應進行穩(wěn)定性考察。在投入正常生產運行后，沒有必要對原輔料作穩(wěn)定性考察。 有人認為：制劑企業(yè)所用的原輔料也應每年進行持續(xù)性穩(wěn)定性考察。這樣做沒有法規(guī)及科學的依據，而且大大加重了企業(yè)的負擔。 98. 注射用水的用水點，一定都要加換熱器冷卻嗎？（TZ99） 答：這要根據設備及工藝要求來定，沒有必要都安裝。通常LVP或SVP等，只有少數使用點需要。請參考ISPE第4卷《蒸汽及水系統(tǒng)》。 99. 稱量間如何設置，才能保證不污染其他區(qū)域？(TZ53) 答：這類措施，以示例形式加以說明：整個房間相對負壓，通常設單獨的HVAC機組，有A級送風，同時側面設工藝除塵等。送風不宜過大，不得影響稱量的準確性。 100. 2010版GMP第110條中：“應當制定相應的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內的原輔料正確無誤?！眻?zhí)行中，適用的方法有哪幾種？(TZ110) 答：條款的本意是對每一包裝進行鑒別試驗，避免差錯，歐盟對此有專門的規(guī)定（見歐盟GMP附錄）。具體方法，可取拉曼光譜法，也可取化學、儀器法進行鑒別。拉曼光譜適用于有機化合物。 101. 產品單批量很小，最終采用針頭濾器過濾，需對針頭濾器做那些驗證？或用其他方式解決最終除菌的問題？（QT) 答：我們不知道產品的特性，也不了解產品對過濾器的適應性條件，如有效過濾面積有多大，藥液的生物負荷情況如何等。但可提一原則標準：除菌過濾器應能達到7個對數單位下降的水平，即LRV＞7。其它過細的技術性問題無法以簡答形式解決。102. 產品質量回顧分析中可以提出再驗證，設備再確認如何體現？(TZ226(十一） 答：設備再確認的概念只是按設備說明書的要求，對設備的系統(tǒng)檢查，設備功能不好或有大的變化，當然數據就不可靠了，這適用于制粒、干燥、混合、壓片、膠囊填充等等 HVAC系統(tǒng)中高效過濾器的檢漏也屬于再確認的范圍 再驗證基本則只局限于滅菌柜及滅菌程序/工藝；水系統(tǒng)通常都只需要進行年度數據分析回顧，看是否穩(wěn)定在受控范圍。 103. 新版GMP要求每個生產批量均有經企業(yè)批準的工藝規(guī)程，是否將小試、中試和大生產的所有生產批量的工藝規(guī)程都單獨制定嗎？（TZ168） “每種藥品的每個生產批量均應當有經企業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應當以注冊批準的工藝為依據”， （1）配制量批與批之間存在差異，會出現批批做工藝驗證的情況，可否將工藝驗證進行為一定配制量范圍內的驗證？ （2）車間在日常生產時出現的配制量只要在這范圍內，可否不用再次進行工藝驗證？（比如只進行最大量和最小量驗證） 答：在歐美是這樣的，他們的審批主要是研發(fā)和放大，并不在后道的大生產上。 目前，我們國內可不這樣掌握，只要在生產設備上做就行了，也不需要全批量，因為我們生產的幾乎全是仿制品。我們不需要將小試及中試去做單獨的工藝規(guī)程，因為小試和中試的不確定因素很多，根本不現實，也不必要，歐美也沒有這種要求（他們要求的詳細的總結材料）。 （1）將工藝驗證作為一定配制量范圍內的驗證是合理的。不需要因批次量有點小變化就要求做驗證并要求穩(wěn)定性考察。 （2）一般最大及半批量是比較現實的，但這取決于工藝的復雜程度，不要說死了。我一直將它比喻成解方程的概念，不是四則運算。我們提問題總是從四則運算的高度和母版上去下功夫，思路不對。 104. 關鍵設備與主要設備的區(qū)別？（TZ82） 答：這要看對質量的影響程度了，按影響大小排列。這需要根據工藝和設備的知識來判別。但總體說來，這二種設備對質量都有較大影響。 105. 新版GMP要求加入印刷包裝材料的實樣或復制品，如果加這個包材經常變更，那么工藝規(guī)程也要經常修改？可以不修改工藝規(guī)程嗎？（TZ108（八） 答：可在工藝規(guī)程的變更中說明一下，不需要重新將工藝規(guī)程打印一遍。 106. “應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性?！?咨詢采取何措施，如何實施？（TZ198）答：這其實是從偏差查起的，出現了污染和交叉污染的問題