【文章內(nèi)容簡介】 料和關(guān)鍵輔料、直接接觸藥品的內(nèi)外材供應(yīng)商（這里指生產(chǎn)商）的變更需要進(jìn)行三批產(chǎn)品的工藝驗證，非關(guān)鍵輔料的供應(yīng)商基于評估結(jié)果決定。關(guān)鍵輔料的選擇基于該輔料在工藝中的特性來決定，通常如防腐劑、崩解劑等視為關(guān)鍵輔料，有些在處方中占比例很大的填充性輔料，也應(yīng)包括在內(nèi)，此外，需要嚴(yán)格按《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及《已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)辦理。按照衛(wèi)生部印發(fā)的《消毒技術(shù)規(guī)范》（2002版）安裝規(guī)定照度的紫外燈后，也需要驗證（可采用一定濃度的生物指示劑，在規(guī)定的紫外燈照射一定時間后，測定殘留微生物的方法進(jìn)行）。 1國內(nèi)藥企用于除菌過濾的濾芯大多重復(fù)使用。首先企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝特點來決定是否可以重復(fù)使用過濾器。 ⑴對于生產(chǎn)高污染產(chǎn)品（易長菌）、具有挑戰(zhàn)性的工藝條件（高壓差、高溫、長時間）、在清洗過程中使用復(fù)雜清洗劑等情況反復(fù)使用除菌過濾器風(fēng)險很大，應(yīng)該禁止重復(fù)性使用。 ⑵如果根據(jù)風(fēng)險評估，風(fēng)險可以接受。相關(guān)驗證工作內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：溶液微生物負(fù)荷確認(rèn)、過濾器滅菌過程確認(rèn)、過濾器反復(fù)使用后的相容性實驗（包括產(chǎn)品及清洗劑）、析出物、截留性能、清潔驗證等。 1只生產(chǎn)單一品種的生產(chǎn)設(shè)備在進(jìn)行清潔驗證時無須進(jìn)行化學(xué)殘留測量，只需目測潔凈及對區(qū)域設(shè)備進(jìn)行微生物監(jiān)控。 如果中間產(chǎn)品或原料藥的長期殘留可能降解，產(chǎn)生有害物質(zhì)，對此應(yīng)進(jìn)行檢測。 通常清潔方法的驗證通常需要測試三種殘留：⑴清潔后產(chǎn)品原料藥的殘留；⑵清潔劑的殘留（如果清潔過程中使用）；⑶微生物的檢測。 1多產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，對于相似生產(chǎn)工藝、相似產(chǎn)品、相同清潔方法的驗證可采用選擇標(biāo)記化合物法（就是在多個共線產(chǎn)品中依據(jù)其活性成份毒性、溶解度、清洗特性等選擇一個產(chǎn)品，以代表對清潔方法的最大挑戰(zhàn)）在清潔驗證過程中采用矩陣的方法，選擇標(biāo)記化合物相對應(yīng)最嚴(yán)格的限度作為清潔驗證的限度以滿足日后的無序生產(chǎn)。 1清潔有效期（器具、設(shè)備、潔凈服）需要驗證，清潔的有效期限應(yīng)連續(xù)驗證三次以上。一般清潔完成后，每間隔一定時間在清潔取樣的另外的類似最難清潔部位采用棉簽法取樣或沖洗水取樣進(jìn)行微生物限度檢查，直至微生物限度檢查接近清潔驗證的微生物可接受即為清潔的有效期限。 1對于清潔驗證，即使經(jīng)驗證的清法方法、清潔劑和清潔周期均沒改變，還是需要再驗證。因為目前絕大多數(shù)的清潔采用的是手工清潔，對人員操作要求極高，重復(fù)性較差，為了證明清潔方法的持續(xù)有效，需要定期進(jìn)行清潔再驗證，但不需要重復(fù)三次，只進(jìn)地一次即可，以確認(rèn)清潔方法的有效性。 1回顧性驗證和產(chǎn)品質(zhì)量回顧是兩個概念?；仡櫺则炞C是驗證的一種方法，是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計為基礎(chǔ)的，旨在證實生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧分析是質(zhì)量保證的一種方法，新版GMP第266條規(guī)定至少回顧12項內(nèi)容，相關(guān)設(shè)備和設(shè)施的確認(rèn)狀態(tài)只是其中的一項內(nèi)容。 1工藝驗證有前驗證和同步驗證之分。前驗證需要預(yù)先完成三批后，才能進(jìn)行生產(chǎn)。對于同步再驗證，需要進(jìn)行至少三批工藝驗證，在確保設(shè)備性能、工藝、原輔料等不變的情況下，允許每批生產(chǎn)結(jié)束后，按工藝驗證方案要求，整理好該批資料，如符合要求，放行該批次產(chǎn)品，直至累積三個批次后完成再驗證報告。 前驗證系指在任一工藝、設(shè)備或方法等正式使用前按照預(yù)定驗證方案進(jìn)行的驗證，其適用條件：如果沒有充分的理由，任何工藝、過程、設(shè)備或物料必須進(jìn)行前驗證。 同步再驗證系指在正常工藝運行的同時進(jìn)行的驗證，允許產(chǎn)品逐批放行。由于此類驗證風(fēng)險較大，通常僅適用于生產(chǎn)工藝成熟的非無菌藥品。 美國FDA建議盡量少使用同步驗證。同步驗證限于那些有限性需求產(chǎn)品（如生產(chǎn)批數(shù)有限、不經(jīng)常生產(chǎn)的罕用藥或緩解醫(yī)療供應(yīng)藥品短缺的情況）。 經(jīng)同步驗證放行的產(chǎn)品應(yīng)有完整可靠的追蹤監(jiān)督系統(tǒng)，以便客戶反饋信息和發(fā)生問題時的產(chǎn)品召回。 同步驗證的產(chǎn)品每一批也應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。八、文件管理 GMP文件是藥品質(zhì)量管理體系的基本要素，涉及GMP標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)運作的各個方面。文件的內(nèi)容大體上包括組織管理（即管理性文件）及實施操作（即操作規(guī)程）兩大方面。其制訂內(nèi)容必須明確：應(yīng)當(dāng)能保證所有相關(guān)人員都能確切了解某項工作（或活動）的目標(biāo)、采取的方法和手段，以及衡量目標(biāo)是否實現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，即何時、何地及如何完成各自的職責(zé)，最終達(dá)到了什么樣的結(jié)果。 GMP文件的起草、審核和批準(zhǔn)必須有明確規(guī)定。新版GMP明確指出：工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件的審核和批準(zhǔn)是生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人的共同職責(zé)。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人側(cè)重于文件中有關(guān)工藝、生產(chǎn)操作的內(nèi)容與注冊工藝一致性方面，以確保文件的可行性。質(zhì)量負(fù)責(zé)人對所制定文件是否符合GMP以及相關(guān)醫(yī)藥法規(guī)負(fù)責(zé)。 當(dāng)發(fā)現(xiàn)所制定的文件有錯誤（如錯字等）時，應(yīng)進(jìn)行文件內(nèi)容“修訂”，并“撤銷（收回）”存在錯誤的原文件（該文件“作廢”），發(fā)放新文件。當(dāng)下發(fā)的執(zhí)行文件發(fā)生損壞等影響正常使用的現(xiàn)象時，應(yīng)及時進(jìn)行“替換”。“起草”一般是新文件的建立第一步，“修訂”是指已制訂的文件其內(nèi)容需要更新或完善。 所制定的中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)一定要與藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍結(jié)合起來加以考慮，并通過驗證證明其確實能夠達(dá)到質(zhì)量控制的目的。 對于物料管理中有關(guān)ERP系統(tǒng)的數(shù)據(jù)、實驗室管理LIMS系統(tǒng)的檢驗數(shù)據(jù)，以及生產(chǎn)過程采用自動生產(chǎn)的生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控信息等電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，電子數(shù)據(jù)應(yīng)符合《中華人民共和國電子簽名法》，同時可參考美國FDA 21 CFR Part 11的相關(guān)規(guī)定，記錄數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性應(yīng)經(jīng)過驗證。 企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量控制、產(chǎn)品工藝階段劃分的不同來設(shè)置內(nèi)控質(zhì)量點，編制中間產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和待包裝產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 建立相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法有助于在產(chǎn)品工藝驗證、不符合事件調(diào)查等情況下有相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法，對不同生產(chǎn)階段的產(chǎn)品進(jìn)行控制和判斷。 印刷包裝材料的樣式、文字、紙張、更換供應(yīng)商等變化，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的檢測方法均應(yīng)作適應(yīng)性調(diào)整，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更新為新的版本，以防不符合要求的印刷包材用于生產(chǎn)。所有改變均應(yīng)納入變更管理體系，確保產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)的順利進(jìn)行。印刷包材的樣式和文字內(nèi)容是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分，因此版本更新，也需要重新修訂對應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 企業(yè)可以按照客戶需求制訂不同標(biāo)準(zhǔn)（客戶標(biāo)準(zhǔn)），但不得低于國家標(biāo)準(zhǔn)。 包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括印刷包材實樣或樣稿，如果是指購入物料的印刷包裝材料，一般可以采用實物、相片或圖片的方式進(jìn)行描述。新版GMP第165條4規(guī)定的目的是避免引起混淆以及國外文字無法辯識，操作中可以在文件中附上實物照片，以便使用時對照，對于非中文標(biāo)識的宜標(biāo)注中文。企業(yè)可以依據(jù)產(chǎn)品的不同特點對同一產(chǎn)品設(shè)置不同生產(chǎn)批量、包裝批量，不同生產(chǎn)批量的工藝均應(yīng)經(jīng)過驗證后確立合理的控制參數(shù)，建立不同的工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄。 1新版GMP第170條（三）包裝操作要求—2中的包材“類型”是指如鋁塑板、PVC瓶裝。 1與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)介質(zhì)需要在工藝規(guī)程中作出規(guī)定，但不必寫入工藝規(guī)程中的物料清單。因為原輔料清單是指包含在最終產(chǎn)品中的物料清單，壓縮空氣、氮氣等工藝介質(zhì)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的控制并包含在工藝規(guī)程中。 1批記錄為便于追溯和核對，一般都采用連續(xù)頁碼編號，保證批生產(chǎn)記錄的完整性。并根據(jù)新版GMP第172條、第177條的相關(guān)規(guī)定，批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄每頁上順標(biāo)識批號，確保批記錄受控使用。企業(yè)可采用生產(chǎn)指令號在批記錄上加生產(chǎn)指令號的方式進(jìn)行生產(chǎn)批次的追溯性管理。1復(fù)印批生產(chǎn)、批包裝記錄時，不用審核人和批準(zhǔn)人再簽字，僅在編制時審批簽字。每批發(fā)一份空白批記錄，應(yīng)登記。批包裝記錄中“規(guī)格”和說明書中提到的“規(guī)格”應(yīng)一致，“規(guī)格”是指含量或裝量?！鞍b規(guī)格”在說明書中的項目是“包裝”，在新版GMP第180條中表述為“包裝形式”。1批記錄實際生產(chǎn)、檢驗操作最原始文件，及時、真實的填寫記錄必須做到。首先著重強(qiáng)調(diào)的是：操作過程中的偏差和應(yīng)急處理要第一時間記錄在批記錄，這是偏差調(diào)查的第一手資料。當(dāng)偏差進(jìn)入處理流程后，批記錄中僅需記錄偏差單號即可，后續(xù)的調(diào)查處理可以參見該偏差號下的詳細(xì)信息。1根據(jù)物料平衡公式：（成品量+取樣量+可收集的廢棄量）/投料量，一般以重量單位計算。對于針劑、片劑、膠囊、栓劑等劑型可采用裝量過程控制的整批次平均裝量乘以成品數(shù)量的方式進(jìn)行計算。1口服固體制劑批號應(yīng)按同一混合設(shè)備一次混合的產(chǎn)品為一批，用于藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制及產(chǎn)品釋放進(jìn)行批號控制。一批待包裝產(chǎn)品可以采用不同包裝規(guī)格進(jìn)行包裝生產(chǎn)，一般是采用同一產(chǎn)品批號進(jìn)行質(zhì)量追溯，對于不同包裝規(guī)格的區(qū)別，可采用不同生產(chǎn)指令號的控制方式，用于生產(chǎn)批次生產(chǎn)計劃，批記錄的方法控制。也可以編制不同的批號。1在新版GMP第182條提出了“廠房、設(shè)備、物料、文件和記錄應(yīng)當(dāng)有編號（或代碼），并制定編制編號（或代碼）的操作規(guī)程，確保編號（或代碼）的唯一性”。其中對“廠房和設(shè)備”進(jìn)行編號的目的是識別建筑與設(shè)備的安裝位置，方便設(shè)備、工藝及生產(chǎn)管理。不同的建筑物通過不同的編號進(jìn)行識別。倒如通過在廠房、設(shè)備的編號首位增加字母或使用不同的數(shù)字號段加以區(qū)別，如A建筑用A1001，B建筑用B1001，其目的就是防止混淆，更是為了防止一家藥企有生產(chǎn)相同劑