【正文】 板需要確認(rèn)；修理進樣器需要進行功能測試和校驗。無菌檢驗的級別藥典要求是C+A，當(dāng)然也可與生產(chǎn)環(huán)境一致，采用B+A。原輔料常溫庫可以定期監(jiān)控，提倡連續(xù)監(jiān)控。2潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準(zhǔn)備和培養(yǎng)應(yīng)在實驗室完成，培養(yǎng)過程中可能會有微生物生長，易對生產(chǎn)環(huán)境造成不良影響。還應(yīng)考慮開口兩側(cè)的潔凈級別不同，采取的措施也不同。至于潔凈級別，至少應(yīng)與生產(chǎn)環(huán)境的要求相一致。進入潔凈區(qū)的物料外包應(yīng)保持清潔，并注意包裝不得掉屑、產(chǎn)塵、有異味等，不得影響生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量。 1稱量間應(yīng)采用除塵功能、單向流（層流罩設(shè)計，材質(zhì)應(yīng)易于清潔，如不銹鋼）和稱量設(shè)施，而不是捕塵設(shè)備。⑵提取清膏接收應(yīng)和制劑潔凈級別一致；⑶中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間應(yīng)該按D級設(shè)置。 1對于產(chǎn)塵房間，重要的是如何防止粉塵的擴散，如采用層流除塵罩；盡量采用密閉的設(shè)備來轉(zhuǎn)移粉塵物料等?？诜腆w制劑在不生產(chǎn)期間停運。若因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進行必要的測試以確保仍能達到規(guī)定的潔凈度級別。 潔凈級別分級設(shè)置，應(yīng)呈梯度，可以把低級別上升到高級別，但前提為不應(yīng)當(dāng)給高級別帶來影響。所有制劑廠房、設(shè)施、設(shè)備多品種共用，都需要進行可行性評估。在C、D級有渦流的話，影響不大，但在A、B級就影響很大。B級以下（包括B級）風(fēng)口設(shè)置一般遵循“頂送，下側(cè)回”的原則。四、廠房與設(shè)施新版GMP取消溫濕度的控制范圍主要是為了讓企業(yè)根據(jù)自身產(chǎn)品和工藝的特性制訂適合的溫濕度控制范圍，因為像氣霧劑采用兩灌裝法，溫度應(yīng)低于氟里昂的沸點，濕度則應(yīng)盡量低，以防可能帶入的水分，一般溫度小于45%。個人培訓(xùn)記錄建議保存更長的時間，對于離職后重新聘用的人員，其有效期內(nèi)的培訓(xùn)可以繼續(xù)認(rèn)可。 質(zhì)量受權(quán)人必須有從事過質(zhì)量檢驗工作的經(jīng)驗，不能用培訓(xùn)替代。 文件編、審、批過程中，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人對文件中工藝、生產(chǎn)相關(guān)的內(nèi)容負(fù)責(zé)。 取樣質(zhì)量部QA、QC均可，但要書面文件指定。三、機構(gòu)與人員 組織機構(gòu)圖中，質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)與生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人并列。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人對文件的法規(guī)符合性和審核流程負(fù)責(zé)。 質(zhì)量受權(quán)人除履行產(chǎn)品釋放這一職責(zé)外，其他職責(zé)完全能覆蓋質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)。 1一更緩沖室不得設(shè)喝水區(qū)。當(dāng)然，在98版GMP實施期間，按其溫濕度控制能保證生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的情況下，原溫濕度控制條件仍可延用。換氣次數(shù)確定源于：抵消熱能、保持潔凈度的要求、進出風(fēng)的平衡，這三個方面計算下來，找最大值來決定換氣次數(shù)：⑴在潔凈度方面，換氣次數(shù)與設(shè)定的自凈時間有關(guān)，并可以通過計算得出。例如，要考慮A級送風(fēng)對B級的影響，A級回風(fēng)有兩種形式，一種是回風(fēng)墻，一種是回到B級。驗證時可針對不同品種API（藥物活性成份）的活性和清洗難易程度評估驗證品種，通過對設(shè)備結(jié)構(gòu)評估的結(jié)果確定驗證點。固體制劑車間多品種生產(chǎn)時防交叉污染的措施除潔凈走廊保持正壓外，還有增加前室、考慮選擇密閉生產(chǎn)或自帶除塵裝置的設(shè)備等方式。對于無菌產(chǎn)品：⑴首先要有值班風(fēng)機；⑵壓力能夠確保對周圍低級別區(qū)域保持相對正壓；⑶除了保證設(shè)備運行以外還要保證它的值班狀態(tài)；⑷溫、濕度要保持；⑸經(jīng)過驗證證實符合生產(chǎn)要求；⑹確認(rèn)自凈時間。在生產(chǎn)前的一定時間開啟，并經(jīng)驗證，該時間段能達到自凈是可以的。對于產(chǎn)塵房間具體的壓差數(shù)值在防塵擴散的前提下至少5Pa（雖然新版GMP上寫的是“保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取保?。除非這些工序是全密閉轉(zhuǎn)運的。 1在進行潔凈廠房潔凈級別檢測時，要檢測溫度、濕度、換氣次數(shù)、送風(fēng)量等環(huán)境參數(shù)，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)是ISO14644。1不同物料可以在不同時間段用同一稱量室稱量，但切換品種時應(yīng)徹底清潔。活性炭稱量與普通物料稱量可以都在層流下操作，但考慮到活性炭難以清潔，建議單獨設(shè)置活性炭稱量臺。產(chǎn)塵間負(fù)壓和除塵裝置一定要有，除塵裝置的形式和直排，要依據(jù)產(chǎn)品特性而定。2新版GMP第55條中所提及的“目視操作區(qū)域”是指用眼睛觀察的操作區(qū)域。《中國藥典》要求：用于環(huán)境監(jiān)測的培養(yǎng)基須特別防護，最好應(yīng)為雙層包裝和終端滅菌，如果不能采用終端滅菌的培養(yǎng)基，那么在使用前應(yīng)同時進行100%的預(yù)培養(yǎng)以防止將外來的污染物帶到環(huán)境中以及避免出現(xiàn)假陽性結(jié)果。2非無菌藥品的物料可以用取樣車取樣，但應(yīng)有單獨的房間，以利于防止污染和交叉污染。QC微生物、無菌檢驗的超凈工作臺的背景級別為C級，工作臺為A級。 物品應(yīng)該在清洗后干燥，干燥后再存放，以防微生物滋生以及水或溶劑對物品的腐蝕、氧化。 設(shè)備潔凈后根據(jù)工藝需要決定是否需要干燥，如需要干燥的，可采用經(jīng)過濾的壓縮空氣吹干。 檢驗設(shè)備一般只需要標(biāo)識“校準(zhǔn)”狀態(tài)，不用標(biāo)明其“運行”或“清潔待用”等，但“停用”、“故障”、“報廢”應(yīng)標(biāo)明。其他設(shè)備是通過系統(tǒng)適用性檢查每次使用狀態(tài)，如HPLC、氣相色譜儀、水分滴定儀等。 70℃以上循環(huán)只是手段之一，不能保證其他環(huán)節(jié)，不能替代驗證。 1企業(yè)自已應(yīng)定期對原水水質(zhì)進行監(jiān)測，一般每季度一次，自行制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。即原輔料內(nèi)包材在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時附上定點供應(yīng)商印刷包裝物的實樣或樣稿。驗證應(yīng)考慮運輸過程中可能出現(xiàn)的最差情況，一般至少應(yīng)考慮最長運輸時間；最高、最低運輸溫度對產(chǎn)品的影響，同時可根據(jù)產(chǎn)品特性考察運輸過程中產(chǎn)品是否泄漏、破損等影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。 對于采用電腦管理（ERP/SAP）物料的，計算機應(yīng)經(jīng)過驗證，應(yīng)證實軟件的準(zhǔn)確性、完整性、可靠性、安全性以及可追溯性。取樣的目的是確保物料質(zhì)量合格；第110條“核對或檢驗”目的是避免混淆。 1企業(yè)需要保證在發(fā)放前每件包裝均有合格標(biāo)識。未開始稱量的物料可以在稱量間外指定區(qū)域短暫放置。 1稱量雙重復(fù)核可以采用多種方式，在確保量器的準(zhǔn)確性的前提下也可采取一人稱量的同時另一人同步復(fù)核的方式，復(fù)核人對量器的使用、讀數(shù)、稱量過程實時復(fù)核。2印刷包裝材料發(fā)入到生產(chǎn)區(qū)后不用上鎖管理，但也要控制，防止差錯和混淆。2合格尾料可以按回收處理，有效期應(yīng)按參與回收的最早的批次確定。 即對驗證必要性的評估，也就是新版GMP第138條指出的“確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定”。 對于設(shè)備可以采用風(fēng)險管理工具進行系統(tǒng)影響評估；對于系統(tǒng)或工藝可以采用FMFA（失敗模式與影響分析）和CPP（關(guān)鍵工藝參數(shù)/步驟）等工具。 新版GMP第141條規(guī)定：“每個批量都必須做驗證”。其中工藝中哪些項目變更需要上報批準(zhǔn)，詳細參見《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及《已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)。如果一些細微的變化不影響工藝的驗證狀態(tài)，只需要進行評估即可。 1國內(nèi)藥企用于除菌過濾的濾芯大多重復(fù)使用。 ⑴對于生產(chǎn)高污染產(chǎn)品（易長菌）、具有挑戰(zhàn)性的工藝條件（高壓差、高溫、長時間）、在清洗過程中使用復(fù)雜清洗劑等情況反復(fù)使用除菌過濾器風(fēng)險很大，應(yīng)該禁止重復(fù)性使用。相關(guān)驗證工作內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：溶液微生物負(fù)荷確認(rèn)、過濾器滅菌過程確認(rèn)、過濾器反復(fù)使用后的相容性實驗（包括產(chǎn)品及清洗劑）、析出物、截留性能、清潔驗證等。 如果中間產(chǎn)品或原料藥的長期殘留可能降解，產(chǎn)生有害物質(zhì)，對此應(yīng)進行檢測。 1多產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，對于相似生產(chǎn)工藝、相似產(chǎn)品、相同清潔方法的驗證可采用選擇標(biāo)記化合物法（就是在多個共線產(chǎn)品中依據(jù)其活性成份毒性、溶解度、清洗特性等選擇一個產(chǎn)品，以代表對清潔方法的最大挑戰(zhàn)）在清潔驗證過程中采用矩陣的方法，選擇標(biāo)記化合物相對應(yīng)最嚴(yán)格的限度作為清潔驗證的限度以滿足日后的無序生產(chǎn)。因為目前絕大多數(shù)的清潔采用的是手工清潔，對人員操作要求極高，重復(fù)性較差，為了證明清潔方法的持續(xù)有效，需要定期進行清潔再驗證，但不需要重復(fù)三次，只進地一次即可，以確認(rèn)清潔方法的有效性。 1工藝驗證有前驗證和同步驗證之分。 其制訂內(nèi)容必須明確：應(yīng)當(dāng)能保證所有相關(guān)人員都能確切了解某項工作（或活動）的目標(biāo)、采取的方法和手段，以及衡量目標(biāo)是否實現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，即何時、何地及如何完成各自的職責(zé)，最終達到了什么樣的結(jié)果。質(zhì)量負(fù)責(zé)人對所制定文件是否符合GMP以及相關(guān)醫(yī)藥法規(guī)負(fù)責(zé)。 所制定的中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)一定要與藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍結(jié)合起來加以考慮，并通過驗證證明其確實能夠達到質(zhì)量控制的目的。 所有改變均應(yīng)納入變更管理體系，確保產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)的順利進行。新版GMP第165條4規(guī)定的目的是避免引起混淆以及國外文字無法辯識，操作中可以在文件中附上實物照片，以便使用時對照，對于非中文標(biāo)識的宜標(biāo)注中文。 1與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)介質(zhì)需要在工藝規(guī)程中作出規(guī)定，但不必寫入工藝規(guī)程中的物料清單。企業(yè)可采用生產(chǎn)指令號在批記錄上加生產(chǎn)指令號的方式進行生產(chǎn)批次的追溯性管理?！鞍b規(guī)格”在說明書中的項目是“包裝”，在新版GMP第180條中表述為“包裝形式”。1根據(jù)物料平衡公式：（成品量+取樣量+可收集的廢棄量）/投料量，一般以重量單位計算。也可以編制不同的批號。倒如通過在廠房、設(shè)備的編號首位增加字母或使用不同的數(shù)字號段加以區(qū)別，如A建筑用A1001，B建筑用B1001，其目的就是防止混淆，更是為了防止一家藥企有生產(chǎn)相同劑型的兩個