【正文】 新版GMP各章節(jié)中需重點注意的問題一、總則二、質(zhì)量管理 同一公司，不同生產(chǎn)地址，產(chǎn)品放行時可以轉(zhuǎn)授權(quán)。 取樣質(zhì)量部QA、QC均可，但要書面文件指定。三、機構(gòu)與人員 組織機構(gòu)圖中，質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)與生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人并列。 雖然QA最好不進入無菌操作區(qū)域進行監(jiān)控，但取樣必需QA操作，不得委托。 QA監(jiān)督除生產(chǎn)外，還包括收發(fā)料、檢驗過程等GMP規(guī)定的所有環(huán)節(jié)進行連續(xù)性監(jiān)督。 文件編、審、批過程中，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人對文件中工藝、生產(chǎn)相關(guān)的內(nèi)容負(fù)責(zé)。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人對文件的法規(guī)符合性和審核流程負(fù)責(zé)。 一般情況下，產(chǎn)品的工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件的審核由生產(chǎn)負(fù)責(zé)人承擔(dān)；批準(zhǔn)由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人承擔(dān)。 對于工藝規(guī)程這類文件，最終批準(zhǔn)人可以為質(zhì)量負(fù)責(zé)人，也可以是生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人共同批準(zhǔn)。 質(zhì)量受權(quán)人必須有從事過質(zhì)量檢驗工作的經(jīng)驗，不能用培訓(xùn)替代。 質(zhì)量受權(quán)人除履行產(chǎn)品釋放這一職責(zé)外，其他職責(zé)完全能覆蓋質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)。如果質(zhì)量負(fù)責(zé)人從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作，質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以為同一人。 質(zhì)量受權(quán)人備案可以多備幾個。個人培訓(xùn)記錄建議保存更長的時間，對于離職后重新聘用的人員，其有效期內(nèi)的培訓(xùn)可以繼續(xù)認(rèn)可。 1一更緩沖室不得設(shè)喝水區(qū)。 1對于與藥品直接接觸的包裝材料、手套、清潔用品等應(yīng)建立相應(yīng)的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)或控制手段，對物料實施監(jiān)控，確保不對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。 1對于有些非無菌操作（比如精細調(diào)整）戴手套無法完成，可以事先對手進行消毒，然后再進行調(diào)整，但無菌操作絕對不行。四、廠房與設(shè)施新版GMP取消溫濕度的控制范圍主要是為了讓企業(yè)根據(jù)自身產(chǎn)品和工藝的特性制訂適合的溫濕度控制范圍，因為像氣霧劑采用兩灌裝法，溫度應(yīng)低于氟里昂的沸點，濕度則應(yīng)盡量低，以防可能帶入的水分，一般溫度小于45%。當(dāng)然，在98版GMP實施期間，按其溫濕度控制能保證生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的情況下，原溫濕度控制條件仍可延用。相同潔凈級別不同功能區(qū)之間的壓差可為5Pa，但按新版GMP來講，這是非強制性要求。對于關(guān)鍵功能房間建議安裝壓差計進行監(jiān)測，對非關(guān)鍵房間可以采用如飄帶測定流向的方式。B級以下（包括B級）風(fēng)口設(shè)置一般遵循“頂送，下側(cè)回”的原則。換氣次數(shù)確定源于：抵消熱能、保持潔凈度的要求、進出風(fēng)的平衡，這三個方面計算下來，找最大值來決定換氣次數(shù)：⑴在潔凈度方面，換氣次數(shù)與設(shè)定的自凈時間有關(guān)，并可以通過計算得出。在附錄1中，建議定15～20分鐘的自凈時間；⑵不同的房間產(chǎn)塵量不同，換氣次數(shù)肯定不同；⑶采用FFU（風(fēng)機濾器單元）還有集中送風(fēng)的形式，換氣次數(shù)也不同。例如：FFU熱量大，所以換氣次數(shù)要高一些；⑷在無菌關(guān)鍵區(qū)域，企業(yè)更應(yīng)當(dāng)將關(guān)注重點放在保證正確的氣流模型方面。在C、D級有渦流的話，影響不大，但在A、B級就影響很大。例如，要考慮A級送風(fēng)對B級的影響，A級回風(fēng)有兩種形式，一種是回風(fēng)墻，一種是回到B級。對于后一種，如果因設(shè)備局限，B級回風(fēng)面積不夠大，回風(fēng)很容易對B級造成干擾；⑸WHO對換氣次數(shù)的建議值：B級40次，C級30次，D級20次。⑹ISPE（國際制藥工程協(xié)會）對換氣次數(shù)的建議值：B級40～60次，C級20～40次，D級20次。所有制劑廠房、設(shè)施、設(shè)備多品種共用，都需要進行可行性評估。驗證時可針對不同品種API（藥物活性成份）的活性和清洗難易程度評估驗證品種，通過對設(shè)備結(jié)構(gòu)評估的結(jié)果確定驗證點。防止污染和交叉污染遠比提高潔凈級別更重要。防止污染和交叉污染不僅依靠凈化級別來控制，更要依賴區(qū)域的劃分來控制。 潔凈級別分級設(shè)置，應(yīng)呈梯度，可以把低級別上升到高級別，但前提為不應(yīng)當(dāng)給高級別帶來影響。固體制劑車間多品種生產(chǎn)時防交叉污染的措施除潔凈走廊保持正壓外，還有增加前室、考慮選擇密閉生產(chǎn)或自帶除塵裝置的設(shè)備等方式。如果工作區(qū)域有產(chǎn)品或物料直接暴露，有產(chǎn)塵作業(yè)等時，還應(yīng)穿戴相應(yīng)潔凈服，口罩、手套等，同時還應(yīng)考慮穿戴相應(yīng)的個人防護設(shè)備。 潔凈廠房的壓差梯度始終要維持在10Pa(國際通行的規(guī)定)以上，凈化空調(diào)要不斷地運行。若因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進行必要的測試以確保仍能達到規(guī)定的潔凈度級別。對于無菌產(chǎn)品：⑴首先要有值班風(fēng)機；⑵壓力能夠確保對周圍低級別區(qū)域保持相對正壓；⑶除了保證設(shè)備運行以外還要保證它的值班狀態(tài)；⑷溫、濕度要保持；⑸經(jīng)過驗證證實符合生產(chǎn)要求；⑹確認(rèn)自凈時間。溫、濕度范圍的設(shè)置主要考慮物料和產(chǎn)品要求，設(shè)備儀器、儀表防腐蝕、靜電、潮濕，操作人員舒適度、操作環(huán)境的微生物滋生等因素。無菌藥品凈化空調(diào)一定要連續(xù)運行。口服固體制劑在不生產(chǎn)期間停運。在生產(chǎn)前的一定時間開啟，并經(jīng)驗證，該時間段能達到自凈是可以的。但要考慮中間產(chǎn)品放置的問題，如溫濕度。尤其是中間站能保持正壓及相應(yīng)的溫濕度。 1對于產(chǎn)塵房間，重要的是如何防止粉塵的擴散，如采用層流除塵罩；盡量采用密閉的設(shè)備來轉(zhuǎn)移粉塵物料等。對于產(chǎn)塵房間具體的壓差數(shù)值在防塵擴散的前提下至少5Pa（雖然新版GMP上寫的是“保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取保? 1壓差控制的原則：一般情況下，高潔凈級別的區(qū)域?qū)Φ蜐崈艏墑e的區(qū)域保持正壓；產(chǎn)塵/對人體危害性高的區(qū)域?qū)ο噜彽膮^(qū)域保持負(fù)壓。 1非無菌制劑的D級微生物動態(tài)要監(jiān)測，企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性，確定適當(dāng)?shù)奈⑸飫討B(tài)標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間應(yīng)該按D級設(shè)置。除非這些工序是全密閉轉(zhuǎn)運的。 1對于口服固體制劑潔凈要求：⑴環(huán)境監(jiān)測對于懸浮粒子只做靜態(tài)測試，微生物動態(tài)測試的標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)可依據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性自已制訂。應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估，由企業(yè)確定浮游菌、沉降菌動態(tài)監(jiān)測的頻次和指標(biāo)。⑵提取清膏接收應(yīng)和制劑潔凈級別一致；⑶中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。 1在進行潔凈廠房潔凈級別檢測時，要檢測溫度、濕度、換氣次數(shù)、送風(fēng)量等環(huán)境參數(shù)，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)是ISO14644。 1地漏消毒液密封有效性（有效期）確認(rèn)與消毒劑的有效期一樣?？赏ㄟ^周期性地對地漏密封的消毒液滅菌效能驗證來證實其有效期。 1稱量間應(yīng)采用除塵功能、單向流（層流罩設(shè)計，材質(zhì)應(yīng)易于清潔，如不銹鋼）和稱量設(shè)施，而不是捕塵設(shè)備。1不同物料可以在不同時間段用同一稱量室稱量，但切換品種時應(yīng)徹底清潔。稱量同一產(chǎn)品的不同物料之間可以按照“小清場”的程序執(zhí)行，也可同時稱量用于多批次產(chǎn)品生產(chǎn)的同一物料，減少清潔、轉(zhuǎn)運時間，提高效率。1未脫外包但已清潔的物料可以進入非無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)，但通常情況下應(yīng)脫外包。進入潔凈區(qū)的物料外包應(yīng)保持清潔，并注意包裝不得掉屑、產(chǎn)塵、有異味等，不得影響生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量?；钚蕴糠Q量與普通物料稱量可以都在層流下操作，但考慮到活性炭難以清潔，建議單獨設(shè)置活性炭稱量臺。21產(chǎn)塵操作間的粉塵不可以直排，應(yīng)有單向流（并非一定要百級層流），以保護產(chǎn)品和操作人員。一般通過煙霧試驗確認(rèn)是否為單向流。至于潔凈級別，至少應(yīng)與生產(chǎn)環(huán)境的要求相一致。產(chǎn)塵間負(fù)壓和除塵裝置一定要有，除塵裝置的形式和直排，要依據(jù)產(chǎn)品特性而定。2穿越不同級別生產(chǎn)線連接處的隔離采用的措施：開口盡量小，并用壓差監(jiān)控。壓差較大的一般采用緩沖間的方式進行過渡、控制，以防止渦流。還應(yīng)考慮開口兩側(cè)的潔凈級別不同，采取的措施也不同。2新版GMP第55條中所提及的“目視操作區(qū)域”是指用眼睛觀察的操作區(qū)域。2在生產(chǎn)區(qū)設(shè)置中間控制室進行生產(chǎn)現(xiàn)場控制時應(yīng)注意檢驗樣品，對于受檢驗過程影響無法確保質(zhì)量的樣品應(yīng)按廢品或不合格品處理，避免混入正常產(chǎn)品。在中控室做物理檢查是可以的，內(nèi)毒素、血凝效果不屬于生產(chǎn)過程的調(diào)控不能在中控室檢測。2潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準(zhǔn)備和培養(yǎng)應(yīng)在實驗室完成，培養(yǎng)過程中可能會有微生物生長，易對生產(chǎn)環(huán)境造成不良影響。《中國藥典》要求：用于環(huán)境監(jiān)測的培養(yǎng)基須特別防護，最好應(yīng)為雙層包裝和終端滅菌，如果不能采用終端滅菌的培養(yǎng)基，那么在使用前應(yīng)同時進行100%的預(yù)培養(yǎng)以防止將外來的污染物帶到環(huán)境中以及避免出現(xiàn)假陽性結(jié)果。2庫房物料可以不按原輔料、包裝材料分區(qū)存放，但應(yīng)按品種、按批號分開存放，以便于搬運存入并能有效地防止污染或交叉污染。2庫房管理主要考慮的是物料的養(yǎng)護，如果是紙箱的專用庫則不需要連續(xù)監(jiān)控。原輔料常溫庫可以定期監(jiān)控，提倡連續(xù)監(jiān)控。2非無菌藥品的物料可以用取樣車取樣，但應(yīng)有單獨的房間，以利于防止污染和交叉污染。2質(zhì)量控制設(shè)置的陽性檢測和菌種傳代可以設(shè)在同一房間。只要設(shè)置符合要求的生物安全柜或隔離柜，實驗室的空氣流向符合要求，有程序保證能徹底清潔、消毒即可。無菌檢驗的級別藥典要求是C+A，當(dāng)然也可與生產(chǎn)環(huán)境一致，采用B+A。QC微生物、無菌檢驗的超凈工作臺的背景級別為C級，工作臺為A級。五、廠房與設(shè)施 制藥生產(chǎn)設(shè)備不與藥品直接接觸的地方可以不采用食用級別潤滑油，如液體灌裝機傳動部分，但不得因泄露對產(chǎn)品造成污染。 化驗室的儀器維修、更換關(guān)鍵部件后需要針對影響部分重新確認(rèn)。更換氘燈需要校驗；換電路板視其功能而定，如果是主板需要確認(rèn)；修理進樣器需要進行功能測試和校驗。 物品應(yīng)該在清洗后干燥，干燥后再存放，以防微生物滋生以及水或溶劑對物品的腐蝕、