【正文】 新版GMP各章節(jié)中需重點(diǎn)注意的問題一、總則二、質(zhì)量管理 同一公司，不同生產(chǎn)地址，產(chǎn)品放行時(shí)可以轉(zhuǎn)授權(quán)。 取樣質(zhì)量部QA、QC均可，但要書面文件指定。三、機(jī)構(gòu)與人員 組織機(jī)構(gòu)圖中，質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)與生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人并列。 雖然QA最好不進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)域進(jìn)行監(jiān)控，但取樣必需QA操作，不得委托。 QA監(jiān)督除生產(chǎn)外，還包括收發(fā)料、檢驗(yàn)過程等GMP規(guī)定的所有環(huán)節(jié)進(jìn)行連續(xù)性監(jiān)督。 文件編、審、批過程中，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人對(duì)文件中工藝、生產(chǎn)相關(guān)的內(nèi)容負(fù)責(zé)。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人對(duì)文件的法規(guī)符合性和審核流程負(fù)責(zé)。 一般情況下，產(chǎn)品的工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件的審核由生產(chǎn)負(fù)責(zé)人承擔(dān)；批準(zhǔn)由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人承擔(dān)。 對(duì)于工藝規(guī)程這類文件，最終批準(zhǔn)人可以為質(zhì)量負(fù)責(zé)人，也可以是生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人共同批準(zhǔn)。 質(zhì)量受權(quán)人必須有從事過質(zhì)量檢驗(yàn)工作的經(jīng)驗(yàn)，不能用培訓(xùn)替代。 質(zhì)量受權(quán)人除履行產(chǎn)品釋放這一職責(zé)外，其他職責(zé)完全能覆蓋質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)。如果質(zhì)量負(fù)責(zé)人從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作，質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以為同一人。 質(zhì)量受權(quán)人備案可以多備幾個(gè)。個(gè)人培訓(xùn)記錄建議保存更長(zhǎng)的時(shí)間，對(duì)于離職后重新聘用的人員，其有效期內(nèi)的培訓(xùn)可以繼續(xù)認(rèn)可。 1一更緩沖室不得設(shè)喝水區(qū)。 1對(duì)于與藥品直接接觸的包裝材料、手套、清潔用品等應(yīng)建立相應(yīng)的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)或控制手段，對(duì)物料實(shí)施監(jiān)控，確保不對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。 1對(duì)于有些非無(wú)菌操作（比如精細(xì)調(diào)整）戴手套無(wú)法完成，可以事先對(duì)手進(jìn)行消毒，然后再進(jìn)行調(diào)整，但無(wú)菌操作絕對(duì)不行。四、廠房與設(shè)施新版GMP取消溫濕度的控制范圍主要是為了讓企業(yè)根據(jù)自身產(chǎn)品和工藝的特性制訂適合的溫濕度控制范圍，因?yàn)橄駳忪F劑采用兩灌裝法，溫度應(yīng)低于氟里昂的沸點(diǎn)，濕度則應(yīng)盡量低，以防可能帶入的水分，一般溫度小于45%。當(dāng)然，在98版GMP實(shí)施期間，按其溫濕度控制能保證生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的情況下，原溫濕度控制條件仍可延用。相同潔凈級(jí)別不同功能區(qū)之間的壓差可為5Pa，但按新版GMP來(lái)講，這是非強(qiáng)制性要求。對(duì)于關(guān)鍵功能房間建議安裝壓差計(jì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)非關(guān)鍵房間可以采用如飄帶測(cè)定流向的方式。B級(jí)以下（包括B級(jí)）風(fēng)口設(shè)置一般遵循“頂送，下側(cè)回”的原則。換氣次數(shù)確定源于：抵消熱能、保持潔凈度的要求、進(jìn)出風(fēng)的平衡，這三個(gè)方面計(jì)算下來(lái)，找最大值來(lái)決定換氣次數(shù)：⑴在潔凈度方面，換氣次數(shù)與設(shè)定的自凈時(shí)間有關(guān)，并可以通過計(jì)算得出。在附錄1中，建議定15～20分鐘的自凈時(shí)間；⑵不同的房間產(chǎn)塵量不同，換氣次數(shù)肯定不同；⑶采用FFU（風(fēng)機(jī)濾器單元）還有集中送風(fēng)的形式，換氣次數(shù)也不同。例如：FFU熱量大，所以換氣次數(shù)要高一些；⑷在無(wú)菌關(guān)鍵區(qū)域，企業(yè)更應(yīng)當(dāng)將關(guān)注重點(diǎn)放在保證正確的氣流模型方面。在C、D級(jí)有渦流的話，影響不大，但在A、B級(jí)就影響很大。例如，要考慮A級(jí)送風(fēng)對(duì)B級(jí)的影響，A級(jí)回風(fēng)有兩種形式，一種是回風(fēng)墻，一種是回到B級(jí)。對(duì)于后一種，如果因設(shè)備局限，B級(jí)回風(fēng)面積不夠大，回風(fēng)很容易對(duì)B級(jí)造成干擾；⑸WHO對(duì)換氣次數(shù)的建議值：B級(jí)40次，C級(jí)30次，D級(jí)20次。⑹ISPE（國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)）對(duì)換氣次數(shù)的建議值：B級(jí)40～60次，C級(jí)20～40次，D級(jí)20次。所有制劑廠房、設(shè)施、設(shè)備多品種共用，都需要進(jìn)行可行性評(píng)估。驗(yàn)證時(shí)可針對(duì)不同品種API（藥物活性成份）的活性和清洗難易程度評(píng)估驗(yàn)證品種，通過對(duì)設(shè)備結(jié)構(gòu)評(píng)估的結(jié)果確定驗(yàn)證點(diǎn)。防止污染和交叉污染遠(yuǎn)比提高潔凈級(jí)別更重要。防止污染和交叉污染不僅依靠?jī)艋?jí)別來(lái)控制，更要依賴區(qū)域的劃分來(lái)控制。 潔凈級(jí)別分級(jí)設(shè)置，應(yīng)呈梯度，可以把低級(jí)別上升到高級(jí)別，但前提為不應(yīng)當(dāng)給高級(jí)別帶來(lái)影響。固體制劑車間多品種生產(chǎn)時(shí)防交叉污染的措施除潔凈走廊保持正壓外，還有增加前室、考慮選擇密閉生產(chǎn)或自帶除塵裝置的設(shè)備等方式。如果工作區(qū)域有產(chǎn)品或物料直接暴露，有產(chǎn)塵作業(yè)等時(shí)，還應(yīng)穿戴相應(yīng)潔凈服，口罩、手套等，同時(shí)還應(yīng)考慮穿戴相應(yīng)的個(gè)人防護(hù)設(shè)備。 潔凈廠房的壓差梯度始終要維持在10Pa(國(guó)際通行的規(guī)定)以上，凈化空調(diào)要不斷地運(yùn)行。若因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確保仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別。對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品：⑴首先要有值班風(fēng)機(jī)；⑵壓力能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域保持相對(duì)正壓；⑶除了保證設(shè)備運(yùn)行以外還要保證它的值班狀態(tài)；⑷溫、濕度要保持；⑸經(jīng)過驗(yàn)證證實(shí)符合生產(chǎn)要求；⑹確認(rèn)自凈時(shí)間。溫、濕度范圍的設(shè)置主要考慮物料和產(chǎn)品要求，設(shè)備儀器、儀表防腐蝕、靜電、潮濕，操作人員舒適度、操作環(huán)境的微生物滋生等因素。無(wú)菌藥品凈化空調(diào)一定要連續(xù)運(yùn)行。口服固體制劑在不生產(chǎn)期間停運(yùn)。在生產(chǎn)前的一定時(shí)間開啟，并經(jīng)驗(yàn)證，該時(shí)間段能達(dá)到自凈是可以的。但要考慮中間產(chǎn)品放置的問題，如溫濕度。尤其是中間站能保持正壓及相應(yīng)的溫濕度。 1對(duì)于產(chǎn)塵房間，重要的是如何防止粉塵的擴(kuò)散，如采用層流除塵罩；盡量采用密閉的設(shè)備來(lái)轉(zhuǎn)移粉塵物料等。對(duì)于產(chǎn)塵房間具體的壓差數(shù)值在防塵擴(kuò)散的前提下至少5Pa（雖然新版GMP上寫的是“保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取保? 1壓差控制的原則：一般情況下，高潔凈級(jí)別的區(qū)域?qū)Φ蜐崈艏?jí)別的區(qū)域保持正壓；產(chǎn)塵/對(duì)人體危害性高的區(qū)域?qū)ο噜彽膮^(qū)域保持負(fù)壓。 1非無(wú)菌制劑的D級(jí)微生物動(dòng)態(tài)要監(jiān)測(cè)，企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性，確定適當(dāng)?shù)奈⑸飫?dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間應(yīng)該按D級(jí)設(shè)置。除非這些工序是全密閉轉(zhuǎn)運(yùn)的。 1對(duì)于口服固體制劑潔凈要求：⑴環(huán)境監(jiān)測(cè)對(duì)于懸浮粒子只做靜態(tài)測(cè)試，微生物動(dòng)態(tài)測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)可依據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性自已制訂。應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，由企業(yè)確定浮游菌、沉降菌動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的頻次和指標(biāo)。⑵提取清膏接收應(yīng)和制劑潔凈級(jí)別一致；⑶中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。 1在進(jìn)行潔凈廠房潔凈級(jí)別檢測(cè)時(shí)，要檢測(cè)溫度、濕度、換氣次數(shù)、送風(fēng)量等環(huán)境參數(shù)，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)是ISO14644。 1地漏消毒液密封有效性（有效期）確認(rèn)與消毒劑的有效期一樣?？赏ㄟ^周期性地對(duì)地漏密封的消毒液滅菌效能驗(yàn)證來(lái)證實(shí)其有效期。 1稱量間應(yīng)采用除塵功能、單向流（層流罩設(shè)計(jì)，材質(zhì)應(yīng)易于清潔，如不銹鋼）和稱量設(shè)施，而不是捕塵設(shè)備。1不同物料可以在不同時(shí)間段用同一稱量室稱量，但切換品種時(shí)應(yīng)徹底清潔。稱量同一產(chǎn)品的不同物料之間可以按照“小清場(chǎng)”的程序執(zhí)行，也可同時(shí)稱量用于多批次產(chǎn)品生產(chǎn)的同一物料，減少清潔、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，提高效率。1未脫外包但已清潔的物料可以進(jìn)入非無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)，但通常情況下應(yīng)脫外包。進(jìn)入潔凈區(qū)的物料外包應(yīng)保持清潔，并注意包裝不得掉屑、產(chǎn)塵、有異味等，不得影響生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量。活性炭稱量與普通物料稱量可以都在層流下操作，但考慮到活性炭難以清潔，建議單獨(dú)設(shè)置活性炭稱量臺(tái)。21產(chǎn)塵操作間的粉塵不可以直排，應(yīng)有單向流（并非一定要百級(jí)層流），以保護(hù)產(chǎn)品和操作人員。一般通過煙霧試驗(yàn)確認(rèn)是否為單向流。至于潔凈級(jí)別，至少應(yīng)與生產(chǎn)環(huán)境的要求相一致。產(chǎn)塵間負(fù)壓和除塵裝置一定要有，除塵裝置的形式和直排，要依據(jù)產(chǎn)品特性而定。2穿越不同級(jí)別生產(chǎn)線連接處的隔離采用的措施：開口盡量小，并用壓差監(jiān)控。壓差較大的一般采用緩沖間的方式進(jìn)行過渡、控制，以防止渦流。還應(yīng)考慮開口兩側(cè)的潔凈級(jí)別不同，采取的措施也不同。2新版GMP第55條中所提及的“目視操作區(qū)域”是指用眼睛觀察的操作區(qū)域。2在生產(chǎn)區(qū)設(shè)置中間控制室進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)控制時(shí)應(yīng)注意檢驗(yàn)樣品，對(duì)于受檢驗(yàn)過程影響無(wú)法確保質(zhì)量的樣品應(yīng)按廢品或不合格品處理，避免混入正常產(chǎn)品。在中控室做物理檢查是可以的，內(nèi)毒素、血凝效果不屬于生產(chǎn)過程的調(diào)控不能在中控室檢測(cè)。2潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室完成，培養(yǎng)過程中可能會(huì)有微生物生長(zhǎng)，易對(duì)生產(chǎn)環(huán)境造成不良影響?！吨袊?guó)藥典》要求：用于環(huán)境監(jiān)測(cè)的培養(yǎng)基須特別防護(hù)，最好應(yīng)為雙層包裝和終端滅菌，如果不能采用終端滅菌的培養(yǎng)基，那么在使用前應(yīng)同時(shí)進(jìn)行100%的預(yù)培養(yǎng)以防止將外來(lái)的污染物帶到環(huán)境中以及避免出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。2庫(kù)房物料可以不按原輔料、包裝材料分區(qū)存放，但應(yīng)按品種、按批號(hào)分開存放，以便于搬運(yùn)存入并能有效地防止污染或交叉污染。2庫(kù)房管理主要考慮的是物料的養(yǎng)護(hù)，如果是紙箱的專用庫(kù)則不需要連續(xù)監(jiān)控。原輔料常溫庫(kù)可以定期監(jiān)控，提倡連續(xù)監(jiān)控。2非無(wú)菌藥品的物料可以用取樣車取樣，但應(yīng)有單獨(dú)的房間，以利于防止污染和交叉污染。2質(zhì)量控制設(shè)置的陽(yáng)性檢測(cè)和菌種傳代可以設(shè)在同一房間。只要設(shè)置符合要求的生物安全柜或隔離柜，實(shí)驗(yàn)室的空氣流向符合要求，有程序保證能徹底清潔、消毒即可。無(wú)菌檢驗(yàn)的級(jí)別藥典要求是C+A，當(dāng)然也可與生產(chǎn)環(huán)境一致，采用B+A。QC微生物、無(wú)菌檢驗(yàn)的超凈工作臺(tái)的背景級(jí)別為C級(jí)，工作臺(tái)為A級(jí)。五、廠房與設(shè)施 制藥生產(chǎn)設(shè)備不與藥品直接接觸的地方可以不采用食用級(jí)別潤(rùn)滑油，如液體灌裝機(jī)傳動(dòng)部分，但不得因泄露對(duì)產(chǎn)品造成污染。 化驗(yàn)室的儀器維修、更換關(guān)鍵部件后需要針對(duì)影響部分重新確認(rèn)。更換氘燈需要校驗(yàn)；換電路板視其功能而定，如果是主板需要確認(rèn)；修理進(jìn)樣器需要進(jìn)行功能測(cè)試和校驗(yàn)。 物品應(yīng)該在清洗后干燥，干燥后再存放，以防微生物滋生以及水或溶劑對(duì)物品的腐蝕、