【正文】 廠房內設有潔凈電梯，經(jīng)與廠家溝通，潔凈電梯的廂體與井道間有約1cm的縫隙，井道中未經(jīng)過濾的空氣會進入潔凈電梯內，如何實現(xiàn)廂體內的潔凈度符合GMP的要求？（TZ38） 注射用水系統(tǒng)則采用純蒸汽滅菌。純化水貯罐通常采用巴氏消毒法，即用85℃的水循環(huán)1小時以上。答：國外有文獻提到，方法是表面鈍化，定期清潔；只要設備的材料比較好，一般可不必擔心。 28. 車間稀配罐內部由于高溫引起的腐蝕膜（內部變色）如何證明腐蝕膜脫落物是否對藥液有影響的驗證？(TZ83)但也不完全是，驗證不局限于設備的檢查。 26. 確認與驗證的區(qū)別是什么？新版GMP下達以后，是不是設備的稱為確認，操作規(guī)程和工藝規(guī)程的稱為驗證？（TZ139） 實施條碼系統(tǒng)，建立可靠的可追溯性系統(tǒng)歐盟取樣規(guī)定的附件是區(qū)別對待的，非無菌藥不一定要對每個包裝作鑒別試驗。離此就無答案。但進入生產(chǎn)設備調試階段時，則需按無菌藥品附錄要求測試浮游菌、沉降菌等指標，以便為日常生產(chǎn)制訂監(jiān)控計劃奠定基礎，這就是廠房PQ的實際內容。季節(jié)的影響主要是溫濕度，如產(chǎn)品有特殊工藝要求（如泡騰片生產(chǎn)的濕度通常要低于20%），HVAC應能保證生產(chǎn)工藝的正常運行，不給產(chǎn)品帶來質量的風險。 答：請注意對上一問題的答復。許多試驗是用模擬品來做的，因為PQ已證實了溫度場的分布，證明了設備的可靠性能，每個品種，每個規(guī)格都單獨做三批驗證是沒有必要的。設計確認必須通過風險分析，應將風險管理的理念融入現(xiàn)行質量體系中。 5. 請問對原有設備作改造，需要做設計確認嗎？只做風險分析夠不夠？（TZ138） 答：按質量風險管理的原則，憑數(shù)據(jù)說話，如能達到在線滅菌同樣的要求，按規(guī)范通則311條，應是可以認可的。 答：是的，由企業(yè)根據(jù)自己的實際情況決定。新版GMP實施中技術性問題答疑500題1. 除GMP中規(guī)定的定期再驗證外，其余驗證的再驗證周期是否由企業(yè)結合實際情況而定？如檢查方法的再驗證？（TZ38）延長或縮短視設備、設施的維護狀況而定。 3. 凍干機未帶蒸汽滅菌功能，能否增加過氧化氫發(fā)生器對接凍干機滅菌而達到新版GMP的要求？（TZ311）2012年3月26日，PICs分布了一個文件（PI 0381），它就特別強調將風險管理融入現(xiàn)行質量體系的理念。 再說你的問題，簡言之，應做設計確認，然而，是否要請外部專家，還是由企業(yè)自己來定，這要根據(jù)實際情況確定。 答：一般情況是將容器倒置，由于房間有通風，有換氣次數(shù)，能涼干即可。蒸汽滅菌及SAM（蒸汽與空氣混合物）的情況與此類似。 9. 藥廠所有的生產(chǎn)檢驗用設備，是否都需要做風險分析，如果在風險分析與驗證（確認）之間建立關聯(lián)？（TZ14）我們需要通過學習，加深對我國規(guī)范中風險管理理念的理解。12. 物料取樣可否使用潔凈采樣車？無菌制劑所用物料與非無菌制劑物料可否共用一個取樣間？(TZ62)答：如是非無菌藥品，通?？捎脻崈舨蓸榆?。日常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測計劃則需根據(jù)工藝的風險分析結果來定，其中微生物測試，可參見國標GB/T 16292~16294 2010《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室/區(qū)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》。 車間運行一年后，須對高效過濾器作檢漏測試（檢漏結果及措施應有記錄），將測試結果以及所有環(huán)境監(jiān)測的結果進行年度趨勢分析，寫成回顧性驗證的報告，必要時，對環(huán)境監(jiān)測計劃進行調整。 答：這是新版GMP中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按規(guī)范的要求去檢查。 17. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(TZ5FL29)答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無空氣阻斷的功能。 20. 晚上生產(chǎn)結束后，空調系統(tǒng)應通過變頻調節(jié), 系統(tǒng)維持適當壓差梯度，請問A級形式的FFU是否可關閉？（ TZ48）答：如HVAC系統(tǒng)設自動化變頻控制，經(jīng)驗證后可采取這種方式。 答：通常指微生物生物指標，通過不同時間取樣，檢查微生物生長的情況，應控制在相應潔凈區(qū)關鍵表面的允許限度。 22. “維修間應當盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)。（TZ75） 24. 生產(chǎn)后立即對設備進行清洗、滅菌需不需要再做“設備生產(chǎn)結束至清潔前所允許的最長時間間隔驗證”？（TZ84） 答：一般也有這個要求，特別是對那些有利于微生物生長的品種，和極易在常溫下變質而難清潔的品種，這類品種要盡快清洗。又如，美國人認可一個托盤的物品，可視作一個包裝處理。如水系統(tǒng)的驗證，HVAC的驗證，它們不是一般工藝規(guī)程的內容。 27. 如何做配制罐在生產(chǎn)不同品種清潔后上批殘留藥液對下批藥液的影響的驗證？(TZ143)答：這是由藥效及副作用來定的。如316L幾天就出了銹斑，那就是假貨了。 答：新版無這類技術性要求。按預先批準的計劃進行預防性維護后，不必經(jīng)批準即可使用”。 35. 水系統(tǒng)確認過程中，對所有使用點進行了全項檢測且結果穩(wěn)定，那么日常監(jiān)測時是否只需要監(jiān)測內毒素、微生物（注射用水）或微生物（純化水）？（TZ96）對注射用水而言，除細菌內毒素、微生物外，此外，注射用水的電導，總有機碳在也應作為日常監(jiān)測的項目。 答：原則上，灌裝開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品應作廢品處理，不得返回稀配罐重新灌裝，因為這個過程完全由人工完成，有導致額外微生物污染的風險。在10版GMP提到，設備再驗證可通過回顧歷史，設備運行記錄，檢修記錄，各儀表校驗等。 答：通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗設備不是完整的提法。注意，對無SIP的設備而言，空氣阻斷是很極為容易實現(xiàn)的。 44. 具有CIP、SIP功能，處于C級區(qū)用于配制各種藥液的配液罐，相對應的區(qū)域包括C級區(qū)和D級區(qū)，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？以及采取何種方式？(TZ5FL29) 答：企業(yè)的儀表通常分為A、B、C，顯示性/指示性儀表不需要校準，只做功能檢查，看功能是否正常，是否有損壞，無嚴格意義的精度要求，例如生產(chǎn)區(qū)的濕度和庫房的溫度，還有自來水的壓力。54. 純化水/注射水分配系統(tǒng)中回水安裝流量計（或流速計）的必要性？是否必須安裝？(TZ99)沒有強求安裝流量計/流速計。 55. 有沒有好的防止昆蟲、小動物進入廠房的設施？(TZ43)現(xiàn)一般企業(yè)采用的簡單閘板，效果并不理想。 56. 是否所有設備都要做DQ，包括標準的核心生產(chǎn)設備？如果需要，請問至少要求設備制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心機密的文件。 答：企業(yè)只需要設備能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，無權索取設備制造廠的專利或關鍵技術數(shù)據(jù)。另設備應有FAT（設備在供貨商的測試），通過FAT，企業(yè)的風險就大大降低了。 答：文件的制訂應從實際出發(fā)，講究實用性。具體方法，由企業(yè)根據(jù)本企業(yè)的情況處理。 58. 待包產(chǎn)品以及包裝材料的物料平衡是否一定要達到100%（因計數(shù)器與供應物料的計數(shù)難免有偏差）？（TZ18215）物料平衡中最關鍵是標簽的簡稱，而不是無標識空瓶子，它在清洗前、后的平衡沒有實際意義。 59. URS在認證中是否一定要，沒有做URS的需要補充？（TZ3）應有純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控計劃，包括項目、取樣點、頻率、警戒限度和糾偏限度等。 答：由于玻瓶的生產(chǎn)實際是連續(xù)的，可按供貨的批號取樣，如供貨的質量十分穩(wěn)定（查AQL的水平和實際測試數(shù)據(jù)），經(jīng)風險評估后取混合樣。 答：按標簽注明的常規(guī)留樣條件進行。 67. 空氣阻斷：如潔凈區(qū)洗手池漏水不增加單向閥，在排污管出現(xiàn)問題時，水封處水反壓造成影響。 答：風險管理要求考慮“問題、概率、后果”，如果我們來考慮幾個問題：水能否倒流到人員的手上？單向閥是否達到密封要求？安裝的價值何在？那就可得到一個結論，不需要安裝單向閥。 68. 無菌室與微生物限度檢查室，共用一套空調系統(tǒng)，回風直接排出，這樣是否可以？（TZ48）如不考慮品種的特殊性，如青霉素、抗癌藥等，共用一套空調系統(tǒng)完全是可以的，這是歐美的常規(guī)做法，回風是否必要直排？理由？微生物限度檢查及無菌檢查的要求是比較高的，直排的必要性是值得考慮的，風險在哪里？陽性接種如不采用生物安全柜，倒十分有必要直排。 69. 潔凈區(qū)C級換氣次數(shù)達不到效果，這樣是否可以增加風機達到效果，還是重新改造好？（TZ48） 答：脈動真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜，為強化控制污染的風險，歐美均設空氣阻斷，并在設計中同時考慮了節(jié)水和節(jié)能，建議從這個方向去考慮，設空氣阻斷，請注意，當滅菌柜不運行時，排水管中的污染有進入滅菌柜腔室的風險，這是GMP不希望看到的缺陷；滅菌柜可安裝在一般控制區(qū)。 73. C級區(qū)內是否所有排水都需做空氣阻隔，包括洗手或沖洗器具的水池排水？(TZ5FL29) 答：不同情況下，可接受標準不同，不可能詳細闡述?；蛐袠I(yè)內有無通用的標準，比如2psi？或者是5psi？(TZ48)企業(yè)可根據(jù)風險的大小自己作適當調整。 78. 無菌檢查是否仍需按滅菌柜次取樣，每批取20袋？國家局網(wǎng)站上發(fā)布的“藥品GMP問答（一）”中提到：“同一批產(chǎn)品經(jīng)多個設備或同一個設備分次滅菌的，企業(yè)可根據(jù)風險評估（如滅菌工藝，滅菌方式等）的結果，確定從各個/次滅菌設備中抽樣的數(shù)量（可以少于20個樣品）。 答：確切要求請與主管部門聯(lián)系。 答：不需要，因為排水管路是有一個水封的，這個水封大體有2000帕的壓力，下水道的氣體要克服這個阻力才能沖出。 答：你將大量的活性炭加到了產(chǎn)品之中幾百克至數(shù)公斤不等，此同時，你卻又為極微量（若干毫克或更?。┑耐晃锪蠐模垎?，從臨床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性藥物，這倒可以理解，負壓稱量所解決的，無非是表面的“不雅觀”。 這并不是說，稱量不要有防止污染的措施，除塵是有益的。 答：請注意，回風墻的設計并不必然帶來交叉污染的風險，問題的提法本身反映了思路上的偏差。 答：所謂授權，就是正式批準的概念。 答：對工藝參數(shù)和產(chǎn)品質量起重要影響設備的維修或改造，則可以“重大維修”論處，具體如何掌握，還是要根據(jù)企業(yè)實際情況確定。 89. 每個品種的每個批量需有明確的工藝規(guī)程，是否需對每個批量分別進行驗證？(TZ140(五)(TZ5FL29)答：這是一種很通用的做法，在國際標準ASME和BPE中收載，房間保持正壓，漏斗以下有水封，請問漏斗對房間有什么影響？不會有不良影響。 答：話應當這么說：通過風險評估，決定要驗證的系統(tǒng)、重點、項目、可接受標準、方法等，然后制訂驗證方案，實施驗證。 93. 05條：物料產(chǎn)品運輸應滿足其質量要求，對運輸有特殊要求的，應進行確認。 答：由企業(yè)根據(jù)自己的情況與供貨商商定，不排除質量協(xié)議 95. 產(chǎn)品說明書中規(guī)定了儲存條件，如避光、低溫（如28℃以下儲存）等，是否要求其生產(chǎn)條件也應當與這個要求保持一致？（TZ42）況且，儲存條件要經(jīng)過加速及常規(guī)儲存條件的考察，才能最終確定。 可以凍干產(chǎn)品為例來說明，產(chǎn)品要求避光、低溫，實際生產(chǎn)時，藥液是在常溫下配制的，經(jīng)除菌過濾以后，即進入冷凍干燥階段，溫度低時，可達零下50℃，此后溫度稍升高，在高真空下一次干燥，再進入二次干燥階段，溫度基本是常溫了。 答：可根據(jù)企業(yè)的實際情況來定，我國規(guī)范通則第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。例：XX藥業(yè)公司的粉針劑（頭孢）車間在國家GMP認證檢查過程中要求頭孢無菌原料取樣室必須設置在倉庫，否則不予發(fā)證。 企業(yè)認為：上述觀點不符合規(guī)范的條款，取樣間設置在粉針劑車間內部B+A環(huán)境下更為合理，因為它們的無菌取樣，約每個月只取12次樣品，取樣間利用率極低。在投入正常生產(chǎn)運行后，沒有必要對原輔料作穩(wěn)定性考察。 有人認為：制劑企業(yè)所用的原輔料也應每年進行持續(xù)性穩(wěn)定性考察。 答：這要根據(jù)設備及工藝要求來定，沒有必要都安裝。拉曼光譜適用于有機化合物。 101. 產(chǎn)品單批量很小，最終采用針頭濾器過濾，需對針頭濾器做那些驗證？或用其他方式解決最終除菌的問題？（QT)但可提一原則標準：除菌過濾器應能達到7個對數(shù)單位下降的水平，即LRV＞7。 答：設備再確認的概念只是按設備說明書的要求，對設備的系統(tǒng)檢查，設備功能不好或有大的變化，當然數(shù)據(jù)就不可靠了，這適用于制粒、干燥、混合、壓片、膠囊填充等等 （2）車間在日常生產(chǎn)時出現(xiàn)的配制量只要在這范圍內，可否不用再次進行工藝驗證？（比如只進行最大量和最小量驗證）我們不需要將小試及中試去做單獨的工藝規(guī)程，因為小試和中試的不確定因素很多，根本不現(xiàn)實，也不必要，歐美也沒有這種要求（他們要求的詳細的總結材料）。 （1）將工藝驗證作為一定配制量范圍內的驗證是合理的。但總體說來，這二種設備對質量都有較大影響。 105. 新版GMP要求加入印刷包裝材料的實樣或復制品，如果加這個包材經(jīng)常變更，那么工藝規(guī)程也要經(jīng)常修改？可以不修改工藝規(guī)程嗎？（TZ108（八）” 咨詢采取何措施，如何實施？（TZ198）答：這其實是從偏差查起的，出現(xiàn)了污染和交叉污染的問題，找根源，然后評估措施的可靠性和有效性；這兩種情況是否需要按退貨方式處理？是否需要對質量