【正文】 新版GMP實(shí)施中技術(shù)性問(wèn)題答疑500題1. 除GMP中規(guī)定的定期再驗(yàn)證外，其余驗(yàn)證的再驗(yàn)證周期是否由企業(yè)結(jié)合實(shí)際情況而定？如檢查方法的再驗(yàn)證？（TZ38） 答：是的，由企業(yè)根據(jù)自己的實(shí)際情況決定。延長(zhǎng)或縮短視設(shè)備、設(shè)施的維護(hù)狀況而定。 3. 凍干機(jī)未帶蒸汽滅菌功能，能否增加過(guò)氧化氫發(fā)生器對(duì)接凍干機(jī)滅菌而達(dá)到新版GMP的要求？（TZ311） 答：按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，憑數(shù)據(jù)說(shuō)話，如能達(dá)到在線滅菌同樣的要求，按規(guī)范通則311條，應(yīng)是可以認(rèn)可的。 5. 請(qǐng)問(wèn)對(duì)原有設(shè)備作改造，需要做設(shè)計(jì)確認(rèn)嗎？只做風(fēng)險(xiǎn)分析夠不夠？（TZ138） 答：請(qǐng)注意，不要將風(fēng)險(xiǎn)分析與設(shè)計(jì)確認(rèn)分離開來(lái)討論，因?yàn)镚EP（優(yōu)良工程設(shè)計(jì)規(guī)范）中，風(fēng)險(xiǎn)管理是它三個(gè)關(guān)鍵要素的第一要素，第二要素是費(fèi)用控制，第三即是項(xiàng)目的管理。設(shè)計(jì)確認(rèn)必須通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念融入現(xiàn)行質(zhì)量體系中。2012年3月26日，PICs分布了一個(gè)文件（PI 0381），它就特別強(qiáng)調(diào)將風(fēng)險(xiǎn)管理融入現(xiàn)行質(zhì)量體系的理念。 再說(shuō)你的問(wèn)題，簡(jiǎn)言之，應(yīng)做設(shè)計(jì)確認(rèn)，然而，是否要請(qǐng)外部專家，還是由企業(yè)自己來(lái)定，這要根據(jù)實(shí)際情況確定。如果你只是用一個(gè)新型的設(shè)備，例如用一個(gè)立式的安瓿洗瓶機(jī)，來(lái)替代老式的安瓿洗瓶機(jī)，這樣的確認(rèn)完全可以由企業(yè)自己根據(jù)供貨商提供的信息完成。 7. 清洗后容器應(yīng)存放于干燥的區(qū)域，如何進(jìn)行設(shè)計(jì)使存放的容器達(dá)到干燥的條件，同時(shí)便于操作？（TZ85） 答：一般情況是將容器倒置，由于房間有通風(fēng)，有換氣次數(shù)，能涼干即可。國(guó)外企業(yè)有的采用干燥箱，以定時(shí)吹熱風(fēng)的形式干燥。當(dāng)然也可采用帶干燥程序的脈動(dòng)真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再過(guò)多考慮干燥區(qū)的地點(diǎn)及條件。 8. 滅菌柜驗(yàn)證過(guò)程中，一定要求每個(gè)品種，每個(gè)規(guī)格都單獨(dú)做驗(yàn)證嗎？（TZ138） 答：估計(jì)提問(wèn)的人是想問(wèn)：產(chǎn)品滅菌工藝的驗(yàn)證，是否需要做每個(gè)品種，每個(gè)規(guī)格均為3批？當(dāng)你對(duì)不同滅菌柜的工作原理理解后，你就不會(huì)提出這樣的問(wèn)題。對(duì)過(guò)熱水噴淋滅菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小規(guī)格可能做三批，中間規(guī)格可能只做一批，然后作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。許多試驗(yàn)是用模擬品來(lái)做的，因?yàn)镻Q已證實(shí)了溫度場(chǎng)的分布，證明了設(shè)備的可靠性能，每個(gè)品種，每個(gè)規(guī)格都單獨(dú)做三批驗(yàn)證是沒(méi)有必要的。蒸汽滅菌及SAM（蒸汽與空氣混合物）的情況與此類似。 9. 藥廠所有的生產(chǎn)檢驗(yàn)用設(shè)備，是否都需要做風(fēng)險(xiǎn)分析，如果在風(fēng)險(xiǎn)分析與驗(yàn)證（確認(rèn)）之間建立關(guān)聯(lián)？（TZ14） 答：請(qǐng)注意對(duì)上一問(wèn)題的答復(fù)。我們需要通過(guò)學(xué)習(xí)，加深對(duì)我國(guó)規(guī)范中風(fēng)險(xiǎn)管理理念的理解。PICs的PI 0381，可供參考。 10. 無(wú)菌藥品生產(chǎn)用管道安裝需注意的方面?(TZ50) 答：規(guī)范有原則要求，另可參照ASME（美國(guó)工程師協(xié)會(huì)）的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施。 11. 水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證周期應(yīng)如何掌握？(TZ138) 答：水系統(tǒng)的初期驗(yàn)證一般為三周，由于季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，因此，在一年后，須對(duì)監(jiān)測(cè)的結(jié)果進(jìn)行回顧分析，如數(shù)據(jù)顯示穩(wěn)定可靠的結(jié)果，則驗(yàn)證合格。準(zhǔn)確地說(shuō)，驗(yàn)證的周期為一年，爾后才是日常運(yùn)行及監(jiān)控階段。 HVAC系統(tǒng)也有類似情況，但對(duì)初期驗(yàn)證是5天還是7天，視企業(yè)不同情況而定，不作規(guī)定。季節(jié)的影響主要是溫濕度，如產(chǎn)品有特殊工藝要求（如泡騰片生產(chǎn)的濕度通常要低于20%），HVAC應(yīng)能保證生產(chǎn)工藝的正常運(yùn)行，不給產(chǎn)品帶來(lái)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。12. 物料取樣可否使用潔凈采樣車？無(wú)菌制劑所用物料與非無(wú)菌制劑物料可否共用一個(gè)取樣間？(TZ62)答：如是非無(wú)菌藥品，通?？捎脻崈舨蓸榆嚒Ｈ缡强勺罱K滅菌產(chǎn)品的原輔料，可在C+A條件取樣；無(wú)菌原料藥的取樣，應(yīng)在B+A的條件下完成。不同要求的取樣間不應(yīng)共同同一取樣間。 15. 按照2010版藥典，新建項(xiàng)目廠房的PQ中，微生物及塵埃粒子的檢測(cè)點(diǎn)及取樣量如何確定? 車間運(yùn)行一年后，如何進(jìn)行廠房PQ的再確認(rèn)？(TZ140) 答：在HVAC調(diào)試完成后，要驗(yàn)收是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，因此，應(yīng)按GB505912010《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》要求驗(yàn)收。廠房的潔凈度測(cè)試是靜態(tài)要求，懸浮粒子測(cè)試的取樣點(diǎn)及取樣量要按ISO 146441的要求去做，因?yàn)镮SO對(duì)潔凈區(qū)的劃分不考慮微生物，只考慮微粒。但進(jìn)入生產(chǎn)設(shè)備調(diào)試階段時(shí)，則需按無(wú)菌藥品附錄要求測(cè)試浮游菌、沉降菌等指標(biāo)，以便為日常生產(chǎn)制訂監(jiān)控計(jì)劃奠定基礎(chǔ)，這就是廠房PQ的實(shí)際內(nèi)容。日常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃則需根據(jù)工藝的風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果來(lái)定，其中微生物測(cè)試，可參見(jiàn)國(guó)標(biāo)GB/T 16292~16294 2010《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室/區(qū)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測(cè)試方法》。 車間運(yùn)行一年后，須對(duì)高效過(guò)濾器作檢漏測(cè)試（檢漏結(jié)果及措施應(yīng)有記錄），將測(cè)試結(jié)果以及所有環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果進(jìn)行年度趨勢(shì)分析，寫成回顧性驗(yàn)證的報(bào)告，必要時(shí)，對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整。如果廠房功能間沒(méi)有調(diào)整/變更/大檢修，就沒(méi)有必要按廠房初始確認(rèn)那樣重新做系統(tǒng)的試驗(yàn)。 16. 滅菌器（使用山東新華的設(shè)備）（器具滅菌、安瓿滅菌）的排水是否也是設(shè)有空氣阻斷？(TZ5FL29) 答：這是新版GMP中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按規(guī)范的要求去檢查。 17. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個(gè)返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(TZ5FL29)答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來(lái)自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無(wú)空氣阻斷的功能。 20. 晚上生產(chǎn)結(jié)束后，空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)通過(guò)變頻調(diào)節(jié), 系統(tǒng)維持適當(dāng)壓差梯度，請(qǐng)問(wèn)A級(jí)形式的FFU是否可關(guān)閉？（ TZ48）答：如HVAC系統(tǒng)設(shè)自動(dòng)化變頻控制，經(jīng)驗(yàn)證后可采取這種方式。另FFU即自循環(huán)風(fēng)機(jī)，因只有自循環(huán)凈化功能，而不影響風(fēng)量平衡，在無(wú)操作人員從事產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)有可能關(guān)閉，總之，要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果來(lái)確定。 21. 新版通則第84條，已清潔設(shè)備最長(zhǎng)保存時(shí)限及設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許最長(zhǎng)間隔時(shí)限的確定如何驗(yàn)證?（TZ84） 答：通常指微生物生物指標(biāo)，通過(guò)不同時(shí)間取樣，檢查微生物生長(zhǎng)的情況，應(yīng)控制在相應(yīng)潔凈區(qū)關(guān)鍵表面的允許限度。 22. “維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中?！?在一般區(qū)是否可設(shè)維修間？（TZ79） 答：當(dāng)然可以 23. “應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表”，請(qǐng)問(wèn)如何確認(rèn)量程和精度？ 答:根據(jù)你的工藝和系統(tǒng)的要求來(lái)定。離此就無(wú)答案。（TZ75） 24. 生產(chǎn)后立即對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗、滅菌需不需要再做“設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長(zhǎng)時(shí)間間隔驗(yàn)證”？（TZ84） 答：一般也有這個(gè)要求，特別是對(duì)那些有利于微生物生長(zhǎng)的品種，和極易在常溫下變質(zhì)而難清潔的品種，這類品種要盡快清洗。25. 可采用哪些方法來(lái)確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤？（TZ110） 答：對(duì)每個(gè)包裝內(nèi)的樣品進(jìn)行鑒別試驗(yàn)（這是歐盟對(duì)無(wú)菌藥品的要求），華瑞就是對(duì)每個(gè)包裝做的。歐盟取樣規(guī)定的附件是區(qū)別對(duì)待的，非無(wú)菌藥不一定要對(duì)每個(gè)包裝作鑒別試驗(yàn)。又如，美國(guó)人認(rèn)可一個(gè)托盤的物品，可視作一個(gè)包裝處理。請(qǐng)見(jiàn)鄧海根老師2008年編寫的歐盟GMP指南中有關(guān)取樣的附錄。 實(shí)施條碼系統(tǒng)，建立可靠的可追溯性系統(tǒng) 26. 確認(rèn)與驗(yàn)證的區(qū)別是什么？新版GMP下達(dá)以后，是不是設(shè)備的稱為確認(rèn)，操作規(guī)程和工藝規(guī)程的稱為驗(yàn)證？（TZ139） 答：基本是這樣。但也不完全是，驗(yàn)證不局限于設(shè)備的檢查。如水系統(tǒng)的驗(yàn)證，HVAC的驗(yàn)證，它們不是一般工藝規(guī)程的內(nèi)容。 27. 如何做配制罐在生產(chǎn)不同品種清潔后上批殘留藥液對(duì)下批藥液的影響的驗(yàn)證？(TZ143)答：這是由藥效及副作用來(lái)定的。為了簡(jiǎn)化，才設(shè)定了原則性標(biāo)準(zhǔn)。PDA有一個(gè)專題技術(shù)報(bào)告，約70頁(yè)。 28. 車間稀配罐內(nèi)部由于高溫引起的腐蝕膜（內(nèi)部變色）如何證明腐蝕膜脫落物是否對(duì)藥液有影響的驗(yàn)證？(TZ83)答：國(guó)外有文獻(xiàn)提到，方法是表面鈍化，定期清潔；只要設(shè)備的材料比較好，一般可不必?fù)?dān)心。如316L幾天就出了銹斑，那就是假貨了。材料問(wèn)題不是簡(jiǎn)單的組成問(wèn)題，與金屬的結(jié)晶和表面處理關(guān)系很大，超出了企業(yè)的能力。不過(guò)，目檢能看出假貨時(shí)，就要更換了。 29. 如何理解獨(dú)立復(fù)核？（TZ116） 答：獨(dú)立復(fù)核，是指另一個(gè)人來(lái)復(fù)核，但不一定重復(fù)稱量。 30. 新版GMP對(duì)水系統(tǒng)的要求，是否必須在貯罐安裝在線TOC？（TZ100） 答：新版無(wú)這類技術(shù)性要求。TOC可以是在線的，也可離線測(cè)試。測(cè)試應(yīng)包括貯罐的出水、回水及每天最主要的用水點(diǎn)（主要用水點(diǎn)可定期測(cè)試）。 32. 純化水貯罐、純化水使用回路怎樣滅菌？注射用水貯罐及其使用管路怎樣處理？（TZ101） 答：純化水使用回路微生物的日?？刂仆ǔ２捎弥袎鹤贤鉄簦琁SPE第4卷建議的照射劑量是22毫焦?fàn)杕j/cm2，企業(yè)一般可選30毫焦?fàn)杕j/cm2，中壓紫外燈對(duì)微生物細(xì)胞的殺滅作用，包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸和酶，它對(duì)一些254nm不敏感的菌也有很好殺菌效果，此外，它能破壞光活化酶，降低受傷微生物的光復(fù)合作用。紫外的選擇、管路變徑及流速，均應(yīng)在設(shè)計(jì)中解決，才能保證純化水的水質(zhì)。純化水貯罐通常采用巴氏消毒法，即用85℃的水循環(huán)1小時(shí)以上。 注射用水系統(tǒng)則采用純蒸汽滅菌。 33. 我公司新建GMP廠房?jī)?nèi)設(shè)有潔凈電梯，經(jīng)與廠家溝通，潔凈電梯的廂體與井道間有約1cm的縫隙，井道中未經(jīng)過(guò)濾的空氣會(huì)進(jìn)入潔凈電梯內(nèi)，如何實(shí)現(xiàn)廂體內(nèi)的潔凈度符合GMP的要求？（TZ38） 答：現(xiàn)所提問(wèn)題中提到設(shè)計(jì)的井道只有1cm的縫隙，這種可能性很小，請(qǐng)核實(shí)。 潔凈電梯（通常是C級(jí)）是可以實(shí)現(xiàn)的，現(xiàn)將大體原理作一闡述：電梯需設(shè)小風(fēng)機(jī)，有高效過(guò)濾器并安裝壓差表，保持運(yùn)行及電梯的潔凈區(qū)狀態(tài)；當(dāng)電梯關(guān)閉時(shí)，電梯內(nèi)達(dá)到設(shè)定潔凈要求。此同時(shí)，井道設(shè)有抽風(fēng)，以保持井道的相對(duì)負(fù)壓，當(dāng)電梯門打開時(shí)，電梯就成了工藝走廊的組成部分。 34. 水系統(tǒng)因停產(chǎn)關(guān)閉，再開啟后應(yīng)做哪些驗(yàn)證? （TZ139） 答：這要看停產(chǎn)期間系統(tǒng)的檢修及其它變更情況，還要看這類變更對(duì)系統(tǒng)的影響，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果做出判斷。重大變更需要驗(yàn)證。 WHO指南通則第2條中提到：“….在安裝、試車、驗(yàn)證和計(jì)劃外維護(hù)、變更后，水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)質(zhì)量保證部（QA）批準(zhǔn)方可使用。按預(yù)先批準(zhǔn)的計(jì)劃進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)后，不必經(jīng)批準(zhǔn)即可使用”。（參見(jiàn)WHO 制藥用水系統(tǒng) 2007） 35. 水系統(tǒng)確認(rèn)過(guò)程中，對(duì)所有使用點(diǎn)進(jìn)行了全項(xiàng)檢測(cè)且結(jié)果穩(wěn)定，那么日常監(jiān)測(cè)時(shí)是否只需要監(jiān)測(cè)內(nèi)毒素、微生物（注射用水）或微生物（純化水）？（TZ96） 答：為了確保系統(tǒng)始終處于良好的受控狀態(tài)，注射用水及純化水均應(yīng)定期全檢，穩(wěn)定的系統(tǒng)通常是一個(gè)月做一次全檢。對(duì)注射用水而言，除細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物外，此外，注射用水的電導(dǎo)，總有機(jī)碳在也應(yīng)作為日常監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目。這些項(xiàng)目是藥典的規(guī)定，可將它們視作GMP的補(bǔ)充；對(duì)純化水而言，日常監(jiān)測(cè)只測(cè)試微生物指標(biāo)。 36. 大輸液生產(chǎn)過(guò)程中，灌裝開始時(shí)及灌裝過(guò)程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品返回至稀配罐重新灌裝，請(qǐng)問(wèn)此操作是否允許作返工處理？（TZ312（十三） 答：原則上，灌裝開始時(shí)及灌裝過(guò)程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品應(yīng)作廢品處理，不得返回稀配罐重新灌裝，因?yàn)檫@個(gè)過(guò)程完全由人工完成，有導(dǎo)致額外微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。 38. 小容量注射劑C級(jí)區(qū)清洗潔具是否可以使用飲用水初洗？（TZ311） 答：為什么要飲用水洗？須知，飲用水中雜質(zhì)、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三氣，如設(shè)置適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾，將水套用，最后一道淋洗水，經(jīng)過(guò)濾后，供第二道用，第二道的水經(jīng)過(guò)濾后供初洗用，因?yàn)樽⑸溆盟菬岬?，清洗效果?huì)比冷的水好一些。 當(dāng)然，GMP并不規(guī)定技術(shù)手段，你用飲用水作初洗，經(jīng)最終清洗后，達(dá)到了設(shè)定要求，也是允許的。請(qǐng)見(jiàn)我國(guó)規(guī)范2010通則第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。 39. 按照98版GMP，設(shè)備再驗(yàn)證通過(guò)生產(chǎn)3批產(chǎn)品來(lái)校驗(yàn)設(shè)備。在10版GMP提到，設(shè)備再驗(yàn)證可通過(guò)回顧歷史，設(shè)備運(yùn)行記錄，檢修記錄，各儀表校驗(yàn)等。這樣的話，是否可以通過(guò)對(duì)設(shè)備的回顧歷史記錄進(jìn)行設(shè)備再驗(yàn)證，就不再通過(guò)生產(chǎn)3批產(chǎn)品來(lái)校驗(yàn)？(TZ7144) 答：通過(guò)生產(chǎn)3批產(chǎn)品來(lái)校驗(yàn)設(shè)備不是完整的提法。工藝驗(yàn)證是有先決條件的，即所有設(shè)備按IQ、OQ及PQ方案進(jìn)行，達(dá)到要求后，才能進(jìn)行工藝驗(yàn)證，換言之，IQ、OQ及PQ是工藝驗(yàn)證的先決條件。在正常運(yùn)行后，如果生產(chǎn)線沒(méi)有改造，工藝條件也沒(méi)有變化，就不要再做初始形式工藝驗(yàn)證了，但要對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量情況（包括各種偏差）作回顧分析，如處在受控狀態(tài)，OK；如發(fā)現(xiàn)異常情況，則應(yīng)找到原因，采取糾正措施，此時(shí)，有可能要作某種類型再驗(yàn)證。另有一個(gè)問(wèn)題要注意，說(shuō)到工藝，就一定是指產(chǎn)品，這也是概念上的問(wèn)題，配制、過(guò)濾、灌裝、滅菌，這些均是工藝，你只是更換了滅菌柜的部件，不需要驗(yàn)證，只需要檢查/確認(rèn)；又如，你只是更換了濾芯，如果是同一型號(hào)和同一供應(yīng)商，那