【正文】 也不必驗(yàn)證，只要做常規(guī)的完整性檢查；更不必從頭至尾做三批產(chǎn)品。 40. 按照2010版GMP，內(nèi)包材如安瓶，因成品已有留樣是否可以不再留樣？(TZ225) 答：取成品留樣即可，不考慮空安瓿瓶的留樣。 41. 制劑企業(yè)生產(chǎn)所用的原輔料留樣是否要模擬上市包裝？(TZ225) 答：原輔料留樣重點(diǎn)在原料，不是所有的輔料都要求留樣，如酒精及調(diào)pH的酸堿，均無留樣要求。原輔料的留樣所用包裝材料，應(yīng)不影響留樣的代表性，可采用模擬上市包裝，但模擬不是唯一的方式，例如有些企業(yè)的供需方之間有嚴(yán)格的技術(shù)協(xié)議，發(fā)貨的同時，發(fā)單獨(dú)的小樣。 42. 按照2010版GMP，倉庫與留樣室的溫度監(jiān)控是否需24小時連續(xù)監(jiān)控？(TZ225) 答：對常溫倉庫與留樣而言，高溫及高濕度季節(jié)時，對倉庫與留樣室有較大影響，其它季節(jié)，通常沒有多大影響，沒有必要強(qiáng)求全年連續(xù)監(jiān)測。如果產(chǎn)品要求陰涼庫或冷庫，尤其是冷庫或冷藏柜時，例如卵磷酯，通常要求在20℃下保存，溫度高了，對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，此條件下，應(yīng)有適當(dāng)措施，如溫度報警，是否連續(xù)測試，無強(qiáng)制要求，這要根據(jù)產(chǎn)品及企業(yè)的實(shí)際情況來定。參見美國藥典《1079》章。 43. 不同潔凈區(qū)域內(nèi)的洗手池、清洗槽、洗衣機(jī)、滅菌柜排放管路是否需要采取空氣阻斷以及采取何種方式？(TZ5FL29) 答：洗衣機(jī)、洗手池通?？扇￠y門形式；除菌過濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應(yīng)取空氣阻斷的方式。這些完全是根據(jù)風(fēng)險的大小來確定的，具體方法已在講稿中以示例方式介紹了。注意，對無SIP的設(shè)備而言，空氣阻斷是很極為容易實(shí)現(xiàn)的。 44. 具有CIP、SIP功能，處于C級區(qū)用于配制各種藥液的配液罐，相對應(yīng)的區(qū)域包括C級區(qū)和D級區(qū)，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？以及采取何種方式？(TZ5FL29) 答：應(yīng)當(dāng)采取空氣阻斷方式，具體方法已見鄧海根老師專稿以示例方式介紹的方案。 45. 具有CIP、SIP功能，處于D級區(qū)生產(chǎn)用罐，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？(TZ5FL29) 答：這些，均應(yīng)從原理上去考慮。污染及交叉污染不因?yàn)樵O(shè)備安裝是否在D或C級而改變，建議采取空氣阻斷方式(具體方法同上)。 46. CIP設(shè)備堿液罐上的工業(yè)蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空氣阻斷（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門來控制（氣動閥）？(TZ5FL29) 答：與產(chǎn)品容器/儲罐不直接或間接接觸的設(shè)備（例如夾套），不需要考慮空氣阻斷，其它就需要根據(jù)風(fēng)險情況來考慮。例如，產(chǎn)品滅菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接觸產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品有可能存在小的滲漏，一般仍采取空氣阻斷方式，這在歐美已是幾十年前的共識。 47. 空氣阻斷法能解決設(shè)備之間的竄氣和回水問題，但如何解決回水及排水管道堵塞時，通過阻斷位置的缺口漏水至工廠夾層的問題？(TZ5FL29) 答：這是日常維護(hù)及預(yù)防性維修計劃需要解決的內(nèi)容，與空氣阻斷無直接相關(guān)性。 48. 現(xiàn)有地漏在使用中需要注意什么？(TZ5FL29) 答：請見鄧海根老師的講義，已比較明確。特別要強(qiáng)調(diào)的是：注意水封的清潔和維護(hù)，許多企業(yè)都不注意這個問題，新形式的水封大大改進(jìn)，清潔和維護(hù)十分方便；另外，要避免雙重水封，它很容易造成排水系統(tǒng)的堵塞，反而導(dǎo)致污染的風(fēng)險。 49. 連續(xù)生產(chǎn)周期、未清潔的放置時間、清潔后的保留時間分別用什么指標(biāo)（標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行驗(yàn)證？（TZ84） 答：按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則來確定。未清潔的放置時間、清潔后的保留時間的驗(yàn)證至少應(yīng)包括一個項目“微生物”。（TZ84） 50. 連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)的設(shè)備清潔應(yīng)達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)？（TZ84） 答：題目太原則，按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則來確定。參見PDA 技術(shù)報告TR29 《清潔難驗(yàn)證》。（TZ84） 51. 專用設(shè)備需要進(jìn)行殘留的驗(yàn)證嗎？如果需要，最大允許殘留物量的標(biāo)準(zhǔn)是多少？（TZ84） 答：根據(jù)風(fēng)險來確定，如產(chǎn)品穩(wěn)定，則基本不需要考慮殘留，如產(chǎn)品易分解，則要根據(jù)副產(chǎn)物的毒性來考慮。請參見：PDA第29號技術(shù)報告《清潔驗(yàn)證》。 52. 原輔料取樣，在取樣車內(nèi)取是否允許？(TZ62) 答：如是中草藥或一般口服劑，OK，但仍應(yīng)有適當(dāng)?shù)那逑撮g和緩沖道；如是無菌藥品，應(yīng)有適當(dāng)?shù)娜娱g。 53. 設(shè)備上的非強(qiáng)檢的儀表是否都要校準(zhǔn)？(TZ91) 答：企業(yè)的儀表通常分為A、B、C，顯示性/指示性儀表不需要校準(zhǔn)，只做功能檢查，看功能是否正常，是否有損壞，無嚴(yán)格意義的精度要求，例如生產(chǎn)區(qū)的濕度和庫房的溫度，還有自來水的壓力。這類儀表也要定期檢查，不叫校準(zhǔn)，功能檢查的周期可以比較長。另二類儀表：一類是強(qiáng)制校驗(yàn)；另一類是定期校驗(yàn)，均有精度要求。參見ISO9001標(biāo)準(zhǔn)。54. 純化水/注射水分配系統(tǒng)中回水安裝流量計（或流速計）的必要性？是否必須安裝？(TZ99) 答：質(zhì)量源于設(shè)計，在水系統(tǒng)設(shè)計時，當(dāng)主要用水點(diǎn)全部打開時，在PQ時，應(yīng)對此通過試驗(yàn)確認(rèn)。沒有強(qiáng)求安裝流量計/流速計。 55. 有沒有好的防止昆蟲、小動物進(jìn)入廠房的設(shè)施？(TZ43) 答：強(qiáng)化密封措施，特別是庫房，另外，務(wù)必有適當(dāng)?shù)念愃茪怄i的緩沖道，還有滅蟲燈等，有的企業(yè)將辦公室設(shè)在靠庫房的外側(cè)，強(qiáng)化了對庫房的保護(hù)屏障，這種思路是可取的?，F(xiàn)一般企業(yè)采用的簡單閘板，效果并不理想。 56. 是否所有設(shè)備都要做DQ，包括標(biāo)準(zhǔn)的核心生產(chǎn)設(shè)備？如果需要，請問至少要求設(shè)備制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心機(jī)密的文件。(TZ71) 答：企業(yè)只需要設(shè)備能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，無權(quán)索取設(shè)備制造廠的專利或關(guān)鍵技術(shù)數(shù)據(jù)。因此，DQ的目標(biāo)應(yīng)集中在產(chǎn)品和工藝的符合性上，不是設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)。在編寫URS時，切忌不要盲目將不同企業(yè)的URS隨意合并，也不要將供貨商認(rèn)為技術(shù)保密的內(nèi)容作為URS的內(nèi)容來處理，這樣會使本來簡單的問題搞得十分煩瑣，將GMP隨意擴(kuò)大到了設(shè)備的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是完全沒有必要的，設(shè)備技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由GB、及ASME和BPE等國際標(biāo)準(zhǔn)管轄，它不是GMP的范圍。這種概念上的混淆應(yīng)當(dāng)避免。另設(shè)備應(yīng)有FAT（設(shè)備在供貨商的測試），通過FAT，企業(yè)的風(fēng)險就大大降低了。這是目前企業(yè)應(yīng)努力的方向。 57. 增加批量投產(chǎn)，經(jīng)驗(yàn)證其原工藝參數(shù)均適用，必須另制定一個新的工藝規(guī)程嗎？(TZ140(五) 答：文件的制訂應(yīng)從實(shí)際出發(fā)，講究實(shí)用性。如處方及工藝參數(shù)均無變化，只是批次量可能不同，那么，在工藝規(guī)程中，只需要列一個不同批次量的投料用量表，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)沒有必要再重復(fù)打印一遍。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按不同的批次量制訂，避免差錯。另一種辦法是有一個基準(zhǔn)的工藝規(guī)程，批次量不同時，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)只采用代碼（背景是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），避免文件過多重迭。具體方法，由企業(yè)根據(jù)本企業(yè)的情況處理。 58. 待包產(chǎn)品以及包裝材料的物料平衡是否一定要達(dá)到100%（因計數(shù)器與供應(yīng)物料的計數(shù)難免有偏差）？（TZ18215） 答：不必要，因?yàn)樗苑乐够炫鸀槟繕?biāo)，一旦出現(xiàn)混批物料平衡就會出現(xiàn)明顯的不平衡數(shù)據(jù)。物料平衡中最關(guān)鍵是標(biāo)簽的簡稱，而不是無標(biāo)識空瓶子，它在清洗前、后的平衡沒有實(shí)際意義。 59. URS在認(rèn)證中是否一定要，沒有做URS的需要補(bǔ)充？（TZ3） 答：URS是設(shè)計和改造的前提，已投放運(yùn)行的多年老設(shè)備，沒有必要再去寫URS。 60. 純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證期間，能否向生產(chǎn)車間輸送純化水？需要做哪些保障措施？（TZ139）答：純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證可采用回顧性再驗(yàn)證的方式，回顧性再驗(yàn)證期間不影響正常使用，除非系統(tǒng)有重要變更。應(yīng)有純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控計劃，包括項目、取樣點(diǎn)、頻率、警戒限度和糾偏限度等。檢測中發(fā)現(xiàn)問題，要按CAPA的原則處理。61. 進(jìn)行哪些質(zhì)量活動需運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險管理？（TZ13） 答：所有活動均應(yīng)有風(fēng)險管理的思維方式。在實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險管理時，風(fēng)險有三種不同的情況：不符合法規(guī)要求的，不允許有；風(fēng)險及后果清楚的，可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)做出決策；心中無數(shù)的（有什么風(fēng)險，發(fā)生頻率及后果均不知道），則應(yīng)建立風(fēng)險管理小組，完成風(fēng)險評估。 62. 無菌制劑的物料取樣可否改成C+A？（（TZ62） 答：問題還不夠明確。應(yīng)是：不可最終滅菌產(chǎn)品物料無菌檢查用樣品，能否在C+A完成？回答是否定的，因?yàn)檫@種條件下出現(xiàn)假陽性的概率增大，而C+A不符合無菌操作的條件，因此，它可以成為復(fù)檢的理由，從而使無菌檢查失去意義。 63. 已上藥典的檢驗(yàn)方法需要驗(yàn)證嗎？（TZ139） 答：藥典的規(guī)定的檢驗(yàn)方法是成熟的方法，檢驗(yàn)方法本身不需要驗(yàn)證。要做的是操作人員的培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)，如是儀器分析，儀器要校準(zhǔn)。 64. 實(shí)驗(yàn)室使用的玻璃容器可否自行校準(zhǔn)？是否一定要強(qiáng)調(diào)校準(zhǔn)人員的資質(zhì)（指外部培訓(xùn)取得的資質(zhì)）？（TZ91） 答：由于操作比較簡單，通?？捎杀酒髽I(yè)有資質(zhì)的人員自行校準(zhǔn)，也可由適當(dāng)資質(zhì)的外部人員培訓(xùn)考核后，再由本企業(yè)人員校準(zhǔn)。 65. 某些包材如玻璃瓶等，一個大批號內(nèi)可能包含若干個小批號，此種情況應(yīng)如何制定管理的取樣規(guī)則？（TZ120） 答：由于玻瓶的生產(chǎn)實(shí)際是連續(xù)的，可按供貨的批號取樣，如供貨的質(zhì)量十分穩(wěn)定（查AQL的水平和實(shí)際測試數(shù)據(jù)），經(jīng)風(fēng)險評估后取混合樣。建議采用專用量規(guī)，以加快檢測速度。 66. 持續(xù)穩(wěn)定型樣品的考察條件是按該藥品的穩(wěn)定性考察條件還是常規(guī)留樣條件進(jìn)行？（TZ23232） 答：按標(biāo)簽注明的常規(guī)留樣條件進(jìn)行。 67. 空氣阻斷：如潔凈區(qū)洗手池漏水不增加單向閥，在排污管出現(xiàn)問題時，水封處水反壓造成影響。(TZ5FL29) 答：風(fēng)險管理要求考慮“問題、概率、后果”，如果我們來考慮幾個問題：水能否倒流到人員的手上？單向閥是否達(dá)到密封要求？安裝的價值何在？那就可得到一個結(jié)論，不需要安裝單向閥。 68. 無菌室與微生物限度檢查室，共用一套空調(diào)系統(tǒng)，回風(fēng)直接排出，這樣是否可以？（TZ48） 答：獨(dú)立系統(tǒng)的概念及后果、氣體過濾器的過濾機(jī)理，均需在處理實(shí)際問題中加以考慮。如不考慮品種的特殊性，如青霉素、抗癌藥等，共用一套空調(diào)系統(tǒng)完全是可以的，這是歐美的常規(guī)做法，回風(fēng)是否必要直排？理由？微生物限度檢查及無菌檢查的要求是比較高的，直排的必要性是值得考慮的，風(fēng)險在哪里？陽性接種如不采用生物安全柜，倒十分有必要直排。 69. 潔凈區(qū)C級換氣次數(shù)達(dá)不到效果，這樣是否可以增加風(fēng)機(jī)達(dá)到效果，還是重新改造好？（TZ48） 答：加大風(fēng)機(jī)功率，從理論上說是一個方案，但要與設(shè)計院或?qū)Ｂ毴藛T討論，因?yàn)榧哟箫L(fēng)量時，壓力增大，而能耗的增加十分可觀（不是簡單的線性關(guān)系），可能有必要重新改造。 70. 地漏清潔時，是否能打開小封？如何避免相關(guān)風(fēng)險？（TZ51） 答：是可能需要打開的，但請注意：清潔或消毒時，是不允許生產(chǎn)的，風(fēng)險是可以避免的。 71. 目前我公司采用的洗瓶機(jī)為板式換熱器，是否必須改成雙管板？（TZ71） 答：最好更換，因?yàn)檫@并不需要多少投資；如是DIO式的（雙層板的形式），不強(qiáng)求更換，因?yàn)橄雌坎皇亲罱K操作，它后邊有隧道滅菌或產(chǎn)品滅菌，可解決微生物問題，而微粒污染水平，則是驗(yàn)證的常規(guī)項目。 72. 滅菌整個過程均為正壓，滅菌柜的排水管能否硬連接至地漏既無空氣阻隔？滅菌柜安裝在一般生產(chǎn)區(qū)？(TZ5FL29) 答：脈動真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜，為強(qiáng)化控制污染的風(fēng)險，歐美均設(shè)空氣阻斷，并在設(shè)計中同時考慮了節(jié)水和節(jié)能，建議從這個方向去考慮，設(shè)空氣阻斷，請注意，當(dāng)滅菌柜不運(yùn)行時，排水管中的污染有進(jìn)入滅菌柜腔室的風(fēng)險，這是GMP不希望看到的缺陷；滅菌柜可安裝在一般控制區(qū)。 73. C級區(qū)內(nèi)是否所有排水都需做空氣阻隔，包括洗手或沖洗器具的水池排水？ 答：關(guān)鍵設(shè)備均取空氣阻斷方式，這是最安全的；洗手或沖洗器具的水池可設(shè)專用閥門控制排水，并有相應(yīng)管理制度。(TZ5FL29) 74. 在倉庫的取樣間設(shè)有潔具間，可否用飲用水為房間的清潔用水，潔凈級別為C級？（TZ62） 答：地面、墻壁、不接觸產(chǎn)品的工作面，清洗可用飲用水。 75. 西林瓶更換廠家需做哪些準(zhǔn)備工作？（TZ261） 答：風(fēng)險評估，必要時，要事先考察容器密封件的完整性。 76. 在風(fēng)險控制中經(jīng)常提到可接受標(biāo)準(zhǔn)，如何理解可接受標(biāo)準(zhǔn)？（TZ15） 答：不同情況下，可接受標(biāo)準(zhǔn)不同，不可能詳細(xì)闡述。原則：可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確保產(chǎn)品和工藝符合注冊的要求。 77. 藥品GMP第48條規(guī)定“清潔區(qū)與非清潔區(qū)之間，不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取！睂τ谕墑e的潔凈間，如有壓差梯度要求，是否能設(shè)置為20?；蛐袠I(yè)內(nèi)有無通用的標(biāo)準(zhǔn)，比如2psi？或者是5psi？(TZ48)16