【文章內(nèi)容簡介】 時(shí)限規(guī)定： 除菌過濾應(yīng)在 1 小時(shí)內(nèi)完成。 文件 題目 碳酸氫鈉注射液 工藝規(guī)程 編號(hào) PIXZ020601 序頁 /總頁 7/41 林州市亞神制藥有限公司 GMP 工藝規(guī)程 藥液儲(chǔ)存時(shí)間不得超過 8 小時(shí)，即一次除菌過濾結(jié)束至灌完藥液應(yīng)在 8小時(shí)之內(nèi)。 生產(chǎn)結(jié)束 房間按 《 C 級(jí)潔凈區(qū)廠房清潔操標(biāo)準(zhǔn)作規(guī)程》 （ SOPQJGR100301） 進(jìn)行清潔。 設(shè) 備 按 《 普 通 線 藥 液 配 制 循 環(huán) 系 統(tǒng) 清 潔 標(biāo) 準(zhǔn) 操 作 規(guī) 程 》（ SOPQJXZ100101） 進(jìn)行清潔。 工器具 按《 C級(jí)潔凈區(qū)工器具清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》 （ SOPQJGR100701）進(jìn)行清潔。 現(xiàn)場(chǎng)按 《普通線配制崗位清場(chǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》 （ SOPQCXZ100201） 進(jìn)行清場(chǎng)。 備注：房間、設(shè)備、容器 具清潔結(jié)束后，填寫清潔狀態(tài)卡，同時(shí)填寫清場(chǎng)記錄，由 QA 與崗位負(fù)責(zé)人一起檢查清場(chǎng)情況，清場(chǎng)合格后 QA發(fā)放清場(chǎng)合格證。 操作要求 藥液在藥液儲(chǔ)罐中儲(chǔ)存期間應(yīng)始終保持循環(huán)狀態(tài) ， 除菌過濾器壓力不得大于 。 稀配結(jié)束后， m 冗余除菌過濾器按《 型過濾器完整性檢測(cè)儀操作、維修、保養(yǎng)規(guī)程》（ SOPSBXZ102101） 檢測(cè)起泡點(diǎn)，起泡點(diǎn)值≥ 。 一次除菌過濾結(jié)束后，應(yīng)用潔凈壓縮空氣將稀配罐、各筒式過濾器及藥液管道內(nèi)殘存藥液壓至藥液儲(chǔ)罐內(nèi)。 超過儲(chǔ)存 期限 沒有灌裝完的藥液應(yīng)棄去。 生產(chǎn)結(jié)束應(yīng)進(jìn)行物料平衡計(jì)算，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定，否則按偏差處理。 理瓶 崗位負(fù)責(zé)人和 QA人 員對(duì)理瓶間（房間編號(hào)： 201）上 次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)，文件 題目 碳酸氫鈉注射液 工藝規(guī)程 編號(hào) PIXZ020601 序頁 /總頁 8/41 林州市亞神制藥有限公司 GMP 工藝規(guī)程 確 定 清場(chǎng) 合格且在有效期內(nèi) 時(shí) ，由操作人掛放本批生產(chǎn)狀態(tài)卡 ， 否則應(yīng)重新清場(chǎng)。 清點(diǎn)上一批次剩余安瓿數(shù)量，根據(jù)批生產(chǎn)指令領(lǐng)取需要量安瓿。 檢查洗烘瓶間（房間編號(hào)： 206）對(duì)理瓶間（房間編號(hào)： 201）的壓差應(yīng)不低于 10Pa。 崗位負(fù)責(zé)人核對(duì)安瓿規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、生產(chǎn)廠家，確認(rèn)無誤后，打開外包裝，開始理瓶操作。 從安瓶箱中取出安瓿紙盒，挑出有裂紋、歪底、畸形等不合格的安瓿，將合格安瓿擺放在輸瓶網(wǎng)帶上，傳送至洗烘瓶間 。 注意：不銹鋼輸瓶網(wǎng)帶上不得有橫、倒、破、臟支及冒支，應(yīng)整齊、緊密。 將空紙箱、紙盒等放至一邊疊好，集中存放，班后 交 送倉庫。 工作結(jié)束 清點(diǎn)剩余安瓿數(shù)量 并 做好標(biāo)識(shí)，下批未更換規(guī)格時(shí)，存放在理瓶間指定位置暫存；下批更換規(guī)格時(shí)，所有安瓿整理、加原廠包裝，裝箱退回倉庫。 物料平衡計(jì)算 計(jì)算結(jié)果應(yīng)在限度之內(nèi)，否則，按偏差處理。 做好清潔清場(chǎng)工作 房間按 《一般生產(chǎn)區(qū)廠房清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》 （ SOPQJGR100101） 進(jìn) 行清潔，填寫清潔狀態(tài)卡。 清場(chǎng)應(yīng)做好記錄，清場(chǎng)結(jié)果由 QA 與崗位負(fù)責(zé)人共同檢查確認(rèn)。經(jīng) QA 簽字后 操作人員 方可離開崗位。 洗烘瓶 崗位負(fù)責(zé)人和 QA共 同對(duì)洗烘瓶間（房間編號(hào)： 206）清場(chǎng)、 清潔情況進(jìn)行確認(rèn)，檢查房間狀態(tài)標(biāo)識(shí)齊全，設(shè)備、管道已清潔，且在有 效期內(nèi)。檢查無誤后收回清場(chǎng)、清潔狀態(tài)卡，清場(chǎng)合格證副本附于本批 生產(chǎn)記錄上，掛上本批生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)。 檢查洗 烘瓶間（房間編號(hào)： 206） 相對(duì)濾棒清洗間壓差≥ 10Pa， 灌裝間 (B級(jí)文件 題目 碳酸氫鈉注射液 工藝規(guī)程 編號(hào) PIXZ020601 序頁 /總頁 9/41 林州市亞神制藥有限公司 GMP 工藝規(guī)程 區(qū) )相對(duì)洗烘瓶間 (D級(jí)區(qū) )壓差 ≥ 10Pa， 潔凈區(qū)內(nèi)溫度在 18～ 26℃、濕度在 45～ 65%。 水經(jīng) 聚醚砜濾芯過濾，泡點(diǎn)≥ ?？諝饨?jīng) 聚四氟乙烯濾芯過濾，泡點(diǎn)≥ 。 檢查注射用水、壓縮空氣和循環(huán)水壓力分別≥ 。 檢測(cè)頻次： 注射用水過濾器濾芯每天檢測(cè)一次 起泡點(diǎn) 壓力值，壓縮空氣過濾器濾芯每周檢測(cè)一次 起泡點(diǎn) 壓力值 。 檢查 兩 臺(tái) QCL120型立式超聲波洗瓶機(jī) （設(shè)備編號(hào)為： XZ0431 XZ04413）的 規(guī)格件應(yīng)與所生產(chǎn)品種規(guī)格相符合。 檢查 兩 臺(tái) QCL120型立式超聲波洗瓶機(jī)和 兩 臺(tái) SZA620隧道式熱風(fēng)循環(huán)滅菌烘箱（設(shè)備編號(hào)為： XZ00451 XZ04613） 運(yùn)行應(yīng)良好， 聯(lián)動(dòng)性應(yīng)正常。 設(shè)定循環(huán)水控制水溫 45℃，檢查水溫度應(yīng)在 40～ 50℃之間 。 2 小時(shí)檢查一次。 安瓿超聲波清洗 放置在網(wǎng)帶上的安瓿，經(jīng)噴淋板注滿水后滑入清水槽中（安瓿注水率 100%， 2 小時(shí)檢查一次 ），超聲波清洗時(shí)間一分鐘。 精洗 安瓿超聲波清洗后，經(jīng)螺桿進(jìn)瓶→撥塊提升→機(jī) 械手夾瓶 →機(jī)械手翻轉(zhuǎn)→瓶外壁噴淋沖洗→第一次循環(huán)水沖洗→第二次循環(huán)水沖洗→第一次壓縮空氣吹洗→注射用水沖洗→第二次壓縮空氣吹洗→第三次壓縮空氣吹洗→瓶外壁壓縮空氣吹洗→機(jī)械手翻轉(zhuǎn)→轉(zhuǎn)盤出瓶→網(wǎng)帶輸送瓶，完成整個(gè)洗瓶過程。 中 間控制 ： 清洗后的安瓿每 2 小時(shí)檢測(cè)一次殘水量：將安瓿倒立，用手指彈安瓿底 部，目測(cè)無水珠下滴現(xiàn)象 ； 隨時(shí)檢查針頭是否彎曲或堵塞 。 烘干安瓿 設(shè) 定烘干溫度為 310℃， 洗瓶機(jī) 主機(jī)運(yùn)行頻率 30Hz， 洗瓶機(jī) 網(wǎng)帶運(yùn)行頻率 20 Hz， 烘箱網(wǎng)帶運(yùn)行頻率 ≤ 30Hz（保證烘干時(shí)間 5 分鐘） ， 停機(jī)溫度 應(yīng)低于 100℃，安瓿瓶冷卻溫度≤ 40℃。 烘箱開始運(yùn)行前，檢查預(yù)熱 段 、高溫 段 、冷卻段相對(duì)室內(nèi)的壓差及過濾器前后的壓差： 文件 題目 碳酸氫鈉注射液 工藝規(guī)程 編號(hào) PIXZ020601 序頁 /總頁 10/41 林州市亞神制藥有限公司 GMP 工藝規(guī)程 壓差表位置 預(yù)熱 段 高溫 段 冷卻 段 高效前后壓差 80～ 150Pa 100～ 200Pa 40～ 150Pa 與操作間壓差 ≥ 5Pa 將預(yù)熱段與高溫段不銹鋼閘板、高溫段與冷卻段不銹鋼閘板調(diào)節(jié)至適宜高度。 在聯(lián)動(dòng)狀態(tài)下將安瓿經(jīng)烘箱送到灌裝機(jī)網(wǎng)帶處。 生產(chǎn)結(jié)束 應(yīng) 將輸瓶網(wǎng)帶上和隧道烘箱內(nèi)安瓿排空。 洗烘后的安瓿在 B級(jí)背景下局部 A級(jí)區(qū) 8小時(shí)內(nèi)使用。 生產(chǎn)結(jié)束應(yīng)對(duì)房間、設(shè)備進(jìn)行清場(chǎng)、 清潔，及時(shí)填寫狀態(tài)卡、填寫生產(chǎn)記錄。經(jīng) QA 檢查清場(chǎng)合格并簽字后，崗位人員按《人員進(jìn)出 D級(jí)潔凈區(qū)更衣操作規(guī)程》（ SOPGWGA020801） 離開。 廠房按《 D 級(jí)潔凈區(qū)廠房清潔操標(biāo)準(zhǔn)作規(guī)程》 （ SOPQJGR100201） 進(jìn)行清潔。 立式超聲波洗瓶機(jī) 按《普通線立式超聲波洗瓶機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（ SOPQJXZ100201） 進(jìn)行清潔 。 隧道式熱風(fēng)循環(huán)滅菌烘干機(jī)按《 普通線 ASMR620 型 隧道式熱風(fēng)循環(huán)滅菌烘箱清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 》 （ SOPQJXZ100301） 進(jìn)行清潔。 灌封 操作要求 人 員 進(jìn) 入 按 照 《 人 員 出 入 B 級(jí) 潔 凈 區(qū) 更 衣 標(biāo) 準(zhǔn) 操 作 規(guī) 程 》（ SOPGWGA021001） 更衣。 房間按照《 A／ B 級(jí)潔凈區(qū)廠房清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 》（ SOPQJGR100401）進(jìn)行清潔消毒。 房間使用期限：不超過 48 小時(shí)，超過效期重新處理。 文件 題目 碳酸氫鈉注射液 工藝規(guī)程 編號(hào) PIXZ020601 序頁 /總頁 11/41 林州市亞神制藥有限公司 GMP 工藝規(guī)程 每批 產(chǎn)品灌裝 期間開啟在線懸浮粒子檢測(cè)系統(tǒng)，檢測(cè)塵埃粒子、風(fēng)速和沉 降菌。 標(biāo)準(zhǔn)： ≥ 3520/m3，≥ 5181。m懸浮粒子數(shù)應(yīng)不超過 20/m3，風(fēng)速應(yīng)在 ～ 。 所有進(jìn)入無菌間的器具和物品，均應(yīng)經(jīng)清潔和滅菌處理，用具必須專用、不掉纖維、不散塵埃。灌裝所用器材的裝配連接必須按 照《 A 級(jí)潔凈區(qū)無菌裝配、連接標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》 （ SOPGWGA021101） 在 A 級(jí)區(qū)域進(jìn)行裝 配。 無菌操作人員不得留長發(fā)、長指甲，操作時(shí)不得化妝或者戴手表等飾物，不得裸手操作，操作前應(yīng)用 75％酒精消毒雙手，操作中每 隔 30 分鐘 用 75％的 酒精噴灑雙手一次。 操作人員要盡量減少走動(dòng)，減少說話，走動(dòng)要輕、緩，感冒咳嗽者不可進(jìn)入無菌灌裝間。 嚴(yán)禁開啟灌封機(jī)箱門，需要在 A級(jí)區(qū)操作時(shí)，應(yīng)通過手套箱操作。 準(zhǔn)備過程 崗位負(fù)責(zé)人和 QA 檢查員共同對(duì) 灌裝間（房間編號(hào)： 211） 上一批清場(chǎng)、清潔狀況進(jìn)行確認(rèn)。檢查各房間狀態(tài)標(biāo)識(shí)齊全，設(shè)備、容器具、管道已清潔，且在有效期內(nèi)。收回清場(chǎng)、清潔狀態(tài)卡，清場(chǎng)合格證 副本 附于本批的生產(chǎn)記錄上。掛上本批生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)。 檢查灌封間溫濕度及壓差：溫度應(yīng)為 20～ 24℃；相對(duì)濕度為 45%～ 60%；灌裝間相對(duì)于緩沖 間 （房間編號(hào)： 212）壓差應(yīng)≥ 10Pa。 準(zhǔn)備足夠的經(jīng)滅菌處理的灌裝用部件包括灌裝針頭、硅膠管、灌注器、分液器、活塞等。 檢查安瓿干燥度：應(yīng)干燥、無水珠。生產(chǎn)過程中應(yīng)隨時(shí)檢查安瓿干燥度。 灌封機(jī) 主機(jī)運(yùn)行頻率 為 30Hz。 檢查 液化氣流量應(yīng)≥ ，氧氣流量應(yīng)≥ ， 壓 縮空氣壓力文件 題目 碳酸氫鈉注射液 工藝規(guī)程 編號(hào) PIXZ020601 序頁 /總頁 12/41 林州市亞神制藥有限公司 GMP 工藝規(guī)程 。 每批生產(chǎn)前后，檢測(cè)除菌過濾器濾芯完整性， 應(yīng)≥ 。 灌裝操作 開啟 A 級(jí)層流 ，自凈 15 分鐘 以上，打開在線監(jiān)測(cè)懸浮粒子取樣口蓋、風(fēng)速檢測(cè)探頭保護(hù)罩，通知在線監(jiān)測(cè)人員開啟在線監(jiān)測(cè)。 環(huán)境監(jiān)測(cè)合格后， 將已滅菌的灌裝部件包括灌裝針頭 、硅膠管、灌注器、分液器、活塞等從脈動(dòng)真空滅菌柜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至灌封間，并在 A 級(jí)層流保護(hù)下安裝，將分液器與平衡罐出藥管道連接。 在 B 級(jí)區(qū)的穿無菌內(nèi)衣間（房間編號(hào)： 425）、穿無菌外衣間（房間編號(hào)：426）、緩沖間（房間編號(hào)： 429）各放置 2 個(gè)培養(yǎng)皿；藥液儲(chǔ)存間（房間編號(hào)： 210）放置 4個(gè)培養(yǎng)皿 ；在 B 級(jí)區(qū)灌裝間（房間編號(hào)： 211）放置 6 個(gè)培養(yǎng)皿；在 二 臺(tái)灌封機(jī) A 級(jí)區(qū)各放置 1 個(gè)培養(yǎng) 皿，對(duì) B 級(jí)區(qū)和 A級(jí)區(qū)進(jìn)行沉降菌檢測(cè)。 搖動(dòng)灌封機(jī)，調(diào)整針頭位置：針頭 位置正中，對(duì)準(zhǔn)安瓿瓶口中心處；針頭上下行程適中，上限位高于瓶口約 5mm 以上，下限位至安瓿瓶頸以 下 2～ 5mm 處。 將檢測(cè)合格的藥液送至平衡罐 ， 灌封機(jī)調(diào)到手動(dòng)操作，調(diào)整每個(gè)灌裝泵灌裝藥液量，逐支進(jìn)行裝量檢查 ，控制在 。 從裝量調(diào)節(jié)開始計(jì)量，每臺(tái)設(shè)備排放藥液 2020ml，排放藥液應(yīng)棄掉。 開啟排煙風(fēng)機(jī)，再打開 液化氣 、氧氣閥門，接 通兩氣。打開并調(diào)節(jié) 液化氣閥門至較小位置，用點(diǎn)火槍點(diǎn)火，當(dāng)一處著火后，用點(diǎn)火槍頭輕劃火頭，使火頭全部點(diǎn)燃。調(diào)整 液化氣 和氧氣量， 用眼觀察， 使內(nèi)焰呈藍(lán)色，內(nèi)焰長約 5mm；外焰呈現(xiàn)白色，外焰長約 100mm。 微調(diào)火焰，使安瓿封口應(yīng)達(dá)到：頂頭光滑，封口嚴(yán)密，無癟頭、泡頭、漏封等。 設(shè)備正常運(yùn)行后，將設(shè)備從“手動(dòng)”調(diào)至“自動(dòng)”，并點(diǎn)擊“啟動(dòng)” 、 “聯(lián)文件 題目 碳酸氫鈉注射液 工藝規(guī)程 編號(hào) PIXZ020601 序頁 /總頁 13/41 林州市亞神制藥有限公司 GMP 工藝規(guī)程 動(dòng)” ，與洗烘瓶機(jī)連線運(yùn)行。 中間 控制 灌封中，裝量按 控制，每 2小時(shí)檢查一次裝量，合格標(biāo)準(zhǔn)： ～。 每臺(tái)機(jī)按 112號(hào)針頭分 別抽 取 1 支，共取 12支，應(yīng)在限度內(nèi)， 如不合格 應(yīng)予以 調(diào)整裝量。 灌封中隨時(shí)檢查封口質(zhì)量，每 1 小時(shí)記錄一次，安瓿封口應(yīng)達(dá)到：頂頭光滑，封口嚴(yán)密，冒頭、癟頭、漏氣等。 灌裝過程中應(yīng)注意觀察并記錄 各 過濾器的壓力，若有壓力 驟降者，應(yīng)立即停止灌裝 ，查找原因 。 灌裝 后的中間產(chǎn)品應(yīng)在 8小時(shí)內(nèi)滅菌。 灌封結(jié)束 收回 A級(jí)區(qū)及 B 級(jí)區(qū)培養(yǎng)皿并再次對(duì)操作人員進(jìn)行微生物檢測(cè)。 若隧道烘箱內(nèi)安瓿沒有用完，應(yīng)排空。 收集破碎的安瓿瓶、不合格藥支，計(jì)數(shù)后 連同瓶口拉絲一起通過廢棄物傳遞窗傳出潔凈區(qū)并運(yùn)出車間。 統(tǒng)計(jì)灌封中間產(chǎn)