喹諾酮類藥物研究進展(編輯修改稿)
2025-02-11 02:13 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 光毒性反應和產(chǎn)生單線態(tài)氧有關(guān)。研究表明具有不同光毒性反應的喹諾酮化合物產(chǎn)生單線態(tài)氧的產(chǎn)生速率和其光毒性呈正相關(guān)。與喹諾酮類藥物構(gòu)效關(guān)系相似，人們已認識到某些不良反應與圍繞喹諾酮母核的取代基有關(guān)。這方面以有關(guān)光毒性構(gòu)效關(guān)系的研究報道較多。一般認為8位取代基決定光毒性的大小，8位鹵素取代可提高吸收度從而增強抗菌活性，但其光毒性極大；引入烷氧基可降低光毒性，如8位引入甲氧基后與引入鹵素原子相比，對抗G+、G菌活性影響不大，但是光毒性卻大為降低；引入乙氧基光毒性最低但是抗菌活性降低。此外5位取代也與光毒性有一定的關(guān)系。如司帕沙星，8位F取代，5位有氨基取代，在喹諾酮類藥物中光毒性最大，小劑量即可引起光敏反應。有報道5位取代基引起光毒性大小的順序為CH3HNH2。根據(jù)上述關(guān)系，可以通過改造母環(huán)8位的取代基，降低光毒性。如莫西沙星和加替沙星8位取代基為甲氧基，幾乎無潛在的光毒性。李強等人分析了具有較大毒副作用的喹諾酮藥物結(jié)構(gòu)，總結(jié)了以下結(jié)構(gòu)不良反應關(guān)系的規(guī)律：1）1位N上取代基為氟苯時，毒性大。如替馬沙星，曲伐沙星，雙氟沙星。2）8位C上為鹵素取代時，光毒性大，如克林沙星，司帕沙星，洛美沙星，氟羅沙星。3）母核上為萘啶環(huán)的喹諾酮毒性一般比喹啉環(huán)的喹諾酮大。如曲伐沙星，依諾沙星等。4）5位C上有氨基取代時，毒性較大。如司帕沙星等。同時應該注意，某一特定結(jié)構(gòu)并非是引起毒副作用的全部原因。4 臨床應用喹諾酮類藥物由于具有廣譜、高效、低毒、無交叉耐藥性以及價格便宜等特點，在臨床上得到了越來越廣泛的應用。喹諾酮類藥物在臨床的應用范圍除遍及呼吸道感染、膽道感染、泌尿道感染、耳鼻眼和口腔感染外，還越來越多的用于婦科感染、結(jié)核病、傷寒、皮膚細菌感染。此外喹諾酮類藥物還越來越廣泛的用于肺結(jié)核的預防、經(jīng)驗治療和肺結(jié)核復發(fā)的再治療。在結(jié)核病治療領(lǐng)域，氧氟沙星是第一個用于臨床的氟喹諾酮類藥物，對結(jié)核病的治療有肯定的療效。與其他可供使用的藥物配伍，常規(guī)用于耐多藥結(jié)核（MDRTB）慢性肺結(jié)核的復治。左氧氟沙星是氧氟沙星的L型光學異構(gòu)體，對人型結(jié)核菌的活性為氧氟沙星的2倍，目前已逐步替代氧氟沙星而成為MDRTB的主要治療藥物。環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星是最常用于抗結(jié)核分枝桿菌的喹諾酮類藥物。5 喹諾酮類已上市產(chǎn)品及在研化合物舉例國際學術(shù)界將喹諾酮類藥物的發(fā)展分為4個階段。第一代即萘啶酸、吡哌酸，具有中等抗菌活性，是同類最早產(chǎn)品。第二代為6位或8位f取代的氟喹諾酮，代表產(chǎn)品為諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。對革蘭氏陰性菌的活性超過青霉素族，達到第一代、第二代頭孢菌素的效果。6位氟取代顯著改善了抗菌活性，被認為是此類藥物發(fā)展的里程碑。第三代為20世紀90年代中后期上市的產(chǎn)品如司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星。這一時期產(chǎn)品的特點是抗菌譜擴大到革蘭氏陽性菌、衣原體、支原體及細胞內(nèi)致病菌，抗菌活性進一步提高，同時藥代動力學及安全性也有很大改善。其中左氧氟沙星的安全性和有效性尤為顯著，得到廣泛應用，被認為是喹諾酮類發(fā)展史上的又一里程碑。第四代為20世紀90年代后期開始研制的產(chǎn)品，目前已有若干產(chǎn)品上市，并有若干產(chǎn)品在研。第四代喹諾酮類在結(jié)構(gòu)上有較大的改進，藥理特性改進巨大，有些產(chǎn)品的抗菌譜及抗菌力達到了新的高峰，對大部分致病菌來講已達到或超過了抗菌藥物的王牌β內(nèi)酰胺類抗生素，甚至達到了“泰能”的指標。有人據(jù)此預計21世紀將是喹諾酮時代。以下列舉了第三代產(chǎn)品的簡要情況及第四
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