dna修復(fù)基因單核苷酸多態(tài)性與鉑類藥物抵抗研究進展doc(編輯修改稿)
2025-08-11 22:28 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 者獲得客觀緩解率（P=）[21]。此外中位生存期也與該多態(tài)性顯著相關(guān)，A/，而A/，C/[21]。另外在一組對135例Ⅳ期的非小細胞肺癌患者接受鉑類藥物治療并分析其SNP的研究中發(fā)現(xiàn)，XPD第751密碼子的變異與疾病進展時間（time to progress）存在明顯的相關(guān)性（p=）[22]。 還有研究表明：XPD751 SNP與化療效果的關(guān)系與化療藥物的聯(lián)合使用有關(guān)系：在接受GEM+DDP治療的進展期非小細胞肺癌患者中，具有A/C基因型患者的疾病進展時間明顯高于具有A/A基因型的患者( months VS 。 p=)。而在接受DDP + vinorelbine治療的進展期非小細胞肺癌患者中，具有A/A基因型患者的疾病進展時間較長，接受docetaxel + DDP + vinorelbine方案的患者中，具有A/A基因型生存時間也較長。該文獻還提示XPD mRNA 的表達水平與其多態(tài)性相關(guān)[23]。關(guān)于XPD312 SNP 研究也較多，但是和鉑類藥物抵抗的相關(guān)性結(jié)論并不一致，大多數(shù)研究報道G到A的變異并未導(dǎo)致藥物敏感性的變化，但是聯(lián)合DNA修復(fù)途徑其他關(guān)鍵基因的SNP就顯示與藥物的敏感性密切相關(guān)。2003年ASCO會議上報道了103例ⅢⅣ期非小細胞肺癌患者接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的方案化療，聯(lián)合分析XPD第312密碼子和XRCC1第399位密碼子的SNP結(jié)果表明含有變異型等位基因的個數(shù)越多，其中位生存時間越短(p=) [10]。相似的研究在大腸癌中也有報道，106例接受5Fu+草酸鉑的Ⅳ期大腸癌患者中，分析其XPD75ERCC111GSTP1105和TS3’UTR的SNP發(fā)現(xiàn)，(95%CI: )，(95%CI: )，(95%CI: )，這項具有顯著性差異的結(jié)果(p)表示可以根據(jù)多個基因的SNP指導(dǎo)化療藥物的選擇[24]。 XPG (xeroderma pigmentosum pomplementary group G)XPG（又稱ERCC5）屬于Fen1家族的結(jié)構(gòu)特異性核酸酶，在哺乳動物核酸切除修復(fù)中負責3′端的內(nèi)切。其基因定位于人類染色體13q33，大小為30 kb，包含15個外顯子和14個內(nèi)含子。一項關(guān)于XPG SNP與肺癌發(fā)病率的研究表明，在一組由310例肺癌患者和311例健康人群為對照的研究中發(fā)現(xiàn)：XPG第1104位密碼子由C到G的變異與肺癌的發(fā)病率明顯相關(guān)。正常對照組中攜帶G/%，而310例肺癌患者中攜帶G/%，帶有G/G基因型的患者肺癌的發(fā)病率顯著低于C/G及C/C基因型患者(OR=, 95%CI=) [25]在2004年ASCO會議上，Vila JM[26]等人提取33例接受草酸鉑治療的大腸癌患者的外周血，分析與DNA修復(fù)途徑有關(guān)的多種關(guān)鍵基因的SNP，發(fā)現(xiàn)XPG第46位密碼子上一堿基由C→T的變異與草酸鉑的敏感性明顯相關(guān)，具有C/C基因型患者的客觀緩解率顯著高于C/T和T/T基因型的患者(p=)，該研究者認為XPG該位點的SNP可以作為接受草酸鉑治療的大腸癌患者客觀緩解率、TTP以及生存期的預(yù)測指標。雖然此報道的研究對象較少，目前仍未見大樣本、多中心、隨機對照前瞻性研究，但是這一令人鼓舞的結(jié)果預(yù)示了XPG在鉑類藥物抵抗中發(fā)揮著重要作用。臨床上進行化學(xué)藥物治療常見的一個難題就是腫瘤耐藥, 且腫瘤細胞的耐藥性常伴隨DNA損傷修復(fù)能力增強。DNA修復(fù)能力是與腫瘤易感性和腫瘤化療敏感性密切相關(guān)的雙刃劍：DNA修復(fù)能力越強，腫瘤的易感性則越低，而對化療的抵抗作用就越強。DNA修復(fù)過程需要多種酶的一系列作用, 與修復(fù)蛋白表達水平密切相關(guān), 而后者受轉(zhuǎn)錄及翻譯水平調(diào)控。DNA修復(fù)基因單核苷酸變異所導(dǎo)致的個體DNA修復(fù)能力的差異，揭示了人群中不同個體對不同藥物的敏感性差異的根本原因。隨著大規(guī)模臨床試驗的開展，藥物遺傳學(xué)將在腫瘤化療領(lǐng)域起著越來越重要的作用。隨著檢測技術(shù)和檢測結(jié)果評價的規(guī)范化，可以通過檢測腫瘤患者外周血中DNA修復(fù)關(guān)鍵基因的SNP，初步預(yù)測該患者對化療藥物的敏感程度，設(shè)計最佳治療方案，從而使真正意義上的個體化化療成為可能。參考文獻1 Rosell R, Lord RV, Taron M, et al. DNA repair and cisplatin resistance in nonsmallcell lung cancer. Lung cancer 2002。38:217227.2 Sarries C, Haura EB, Roig B, et al. Pharmacogenomics strategies for developing customized chemotherapy in nonsmall cell lung cancer. Pharmacogenomics 2002。3(6):763780.3 Park JY, Lee SY, Jeon HS, et al. Polymorphism of the DNA repair gene XRCC1 and risk of primary lung cancer. Cancer Epidemiol Biomar
環(huán)評公示相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1