化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝(編輯修改稿)
2025-02-09 11:08 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 會(huì)產(chǎn)生大量自由基，當(dāng)自由基產(chǎn)生超過清除能力時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)肝臟疾病。自由基極易與膜蛋白、酶蛋白結(jié)合，降低細(xì)胞中抗氧物和蛋白含量，使細(xì)胞器中酶性及膜功能降低，影響物質(zhì)在肝臟中代謝。毒性物質(zhì)在肝臟內(nèi)直接轉(zhuǎn)為高度反應(yīng)活性自由基，后者極易與膜不飽和脂肪酸結(jié)合，破壞肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，肝功能降低，血清中出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)某些酶 科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)損害人體健康的自由基幾乎都與那些活性較強(qiáng)的含氧物質(zhì)有關(guān)，他們把與這些物質(zhì)相結(jié)合的自由基叫作活性氧自由基。活性氧自由基對(duì)人體的損害實(shí)際上是一種氧化過程。因此，要降低自由基的損害，就要從抗氧化做起。既然自由基不僅存在于人體內(nèi)，也來(lái)自于人體外，那么，降低自由基危害的途徑也有兩條：一是，利用內(nèi)源性自由基清除系統(tǒng)清除體內(nèi)多余自由基；二是發(fā)掘外源性抗氧化劑 ——自由基清除劑，阻斷自由基對(duì)人體的入侵。 大量研究已經(jīng)證實(shí)，人體內(nèi)本身就具有清除多余自由基的能力，這主要是靠?jī)?nèi)源性自由基清除系統(tǒng)，它包括超氧化物歧化酶（ SOD）、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等一些酶和維生素 C、維生素 E、還原型谷胱甘肽、 β胡蘿卜素和硒等一些抗氧化劑。酶類物質(zhì)可以使體內(nèi)的活性氧自由基變?yōu)榛钚暂^低的物質(zhì)，從而削弱它們對(duì)肌體的攻擊力。酶的防御作用僅限于細(xì)胞內(nèi)，而抗氧化劑有些作用于細(xì)胞膜，有些則是在細(xì)胞外就可起到防御作用。這些物質(zhì)就深藏于我們體內(nèi)，只要保持它們的量和活力它們就會(huì)發(fā)揮清除多余自由基的能力，使我們體內(nèi)的自由基保持平衡。 （二）飽和碳原子的氧化 烷烴類藥物主要為 羥基化， 再進(jìn)行 ω－氧化及 ω－ 1氧化。 如丙戊酸鈉代謝， 地西泮 代謝為活性 替馬西泮 ，再 N－脫甲基為 奧沙西泮 。 降血糖藥甲苯磺丁脲先生成芐醇，再形成羧酸。 含脂環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物 易在環(huán)上羥基化 醋磺己脲 噴他佐新的氧化代謝 烯丙位和羰位的 α－碳基易被氧化 芐位碳易氧化 SP2碳原子相鄰碳原子的氧化 ? 非芳香雜環(huán)化合物通常是在和雜原子相鄰的碳原子上發(fā)生氧化，先生成羥基化合物，進(jìn)而會(huì)進(jìn)一步氧化生成羰基化合物。 （三）含氮化合物的氧化 ? 主要發(fā)生在兩個(gè)部位： 在和氮原子相連接的碳原子上發(fā)生 N脫烷基化和脫氮反應(yīng) N氧化反應(yīng) 1. N脫烷基化和脫氨反應(yīng) ? 與氮原子相連的烷基氮原子應(yīng)有氫原子，該氫原子被氧化成羥基，生成的羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會(huì)發(fā)生自動(dòng)裂解。 ? 生成相應(yīng)的伯胺和仲胺 ? 叔胺脫烷基的速度較快 ?? 利多卡因氧化常得到脫一個(gè)烴基的代謝物再脫一個(gè)烴基就較困難 2. N氧化反應(yīng) ? 含 α氫的藥物 與氮相連的烴基碳上的 α氫被氧化成羥基 生成的 α羥基胺不穩(wěn)定，裂解成脫烴基的胺和無(wú)氨基的羰基化合物 發(fā)生碳 氮鍵斷裂 ? 無(wú) α氫的藥物 不發(fā)生氧化脫烴反應(yīng)和脫氨基反應(yīng) 氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物 （四）含氧化合物的氧化 ? ：氧化 O－脫烷基化生成醇、酚及羰基等。如鎮(zhèn)咳藥可待因脫甲基后生成嗎啡產(chǎn)生成癮性。吲哚美辛脫甲基失活。 ? ：氧化為醛、酮，醛再氧化為酸 . ? ：還原為醇，有時(shí)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體 . （五）含硫化合物的氧化 1. 硫醚的 S－脫烷基：如 6－甲基巰嘌呤脫甲基得 6－巰基嘌呤。 2. 硫醚的 S－氧化反應(yīng)：氧化為亞砜和砜，如阿苯達(dá)唑代謝活化為亞砜化合物。 3. 含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝：如塞替哌體內(nèi)脫硫代謝活化生成替哌，硫噴妥氧化脫硫成戊巴比妥。 4. 亞砜類藥物的代謝：氧化為砜或還原為硫醚，如舒林酸代謝活化為硫醚化合物后發(fā)揮作用。氧化為砜則無(wú)活性。 （六）醇和醛的氧化 ? 含醇羥基藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物； ? 大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸； ? 仲醇的一部分可被氧化成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后直接排出體外。 二、還原反應(yīng) （ Reduction Reduction） ? ?? 羰基 ? ?? 硝基 ? ?? 偶氮化合物 （一） 羰基的還原 ? 醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇 –醇可與葡萄糖醛酸或硫酸成酯
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