【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 2． 1． 3 公司 執(zhí)行層 和操作層 ： 一、有法不依 由于以上不正確的管理層的誤導(dǎo)和 GMP 培訓(xùn)不到位， 使員工的實(shí)際操作處于非控狀態(tài) ， 員工只能還是憑經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行 生產(chǎn)，并不執(zhí)行所謂的標(biāo)準(zhǔn)操作程序 SOP。 。 二、貓和老鼠 GMP 認(rèn)證檢查時(shí)，公司一致對(duì)外，但平時(shí) 日常運(yùn)行 時(shí)產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量管理不斷出現(xiàn)沖突和矛盾， 基層質(zhì)量管理環(huán)境惡化，員工關(guān)系緊張，互相不配合，出現(xiàn)回避問(wèn)題，掩蓋矛盾，質(zhì)量和安全隱患增加，一旦出現(xiàn)問(wèn)題可能直接導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量事故和人身安全事故。 三、基層員工參與差， 被動(dòng)執(zhí)行沒(méi)有積極性 直接操作者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的起草參與很少， 由于對(duì) GMP 的錯(cuò)誤理解和機(jī)械執(zhí)行，可能出現(xiàn)許多不合理的做法和不必要的浪費(fèi)，沒(méi)有鼓勵(lì)員工參與生產(chǎn)工藝的變更和改進(jìn)。 2． 2． 2 推行方式上的問(wèn) 題 國(guó)家 SFDA 以法規(guī)形式出臺(tái)了 GMP，規(guī)定了許多原則性的要求，如組織、人員、廠房、設(shè)施 /設(shè)備、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、文件和記錄等等原則，但是，隨之發(fā)布了一個(gè)《 GMP 實(shí)施指南》，其中更為詳細(xì)地“規(guī)定”了企業(yè)如何實(shí)施 GMP 的各項(xiàng)條款。這個(gè)實(shí)施指南的功能應(yīng)是類(lèi)似與美國(guó) cGMP 的 Guidelines。指南中的做法顯然是被推薦的，符合 GMP 要求的，在現(xiàn)有行業(yè)普遍達(dá)到的技術(shù)和管理水平下的成功實(shí)施 GMP 的例子， 企業(yè) 可以參考這些典型的做法更好地符合 GMP 的要求 。在中國(guó)企業(yè)實(shí)施 GMP 中，對(duì)指南的理解幾乎等同與 GMP，有的就 是原封不動(dòng)地照搬實(shí)施指南的做法。但是，企業(yè)的硬件水平、管理基礎(chǔ)、人員素質(zhì)和產(chǎn)品特點(diǎn)，千差萬(wàn)別，不同地區(qū)、不同城市、供應(yīng)商和服務(wù)商、承包商的素質(zhì)和能力相差懸殊。豈能依據(jù)指南“照單抓藥”，得到現(xiàn)成的答案？，在企業(yè)推行 GMP 過(guò)程中，也外請(qǐng)了許多有經(jīng)驗(yàn)的咨詢(xún)機(jī)構(gòu)和人員，起到了輔助企業(yè)建立標(biāo)準(zhǔn)、推行實(shí)施的作用，但是，其做法只是為認(rèn)證通過(guò)，采用“寧高不低，寧好勿壞”，而極少考慮 10 如何結(jié)合企業(yè)的實(shí)際，最經(jīng)濟(jì)和合理地實(shí)施 GMP，往往在認(rèn)證取得后，就不再關(guān)心企業(yè) GMP 體系能否長(zhǎng)期運(yùn)轉(zhuǎn)。殊不知，指南中許多做法的源頭是許多高起點(diǎn)企業(yè)甚至是跨國(guó)企業(yè)的經(jīng)驗(yàn)和做法，是有其經(jīng)濟(jì)實(shí)力、管理基礎(chǔ)和人員知識(shí)層次和良好的行業(yè)科技支持下的做法。生搬硬套無(wú)異于沒(méi)有經(jīng)過(guò)配型和抗免疫處理的器官移植，難以存活。 還有，一些企業(yè)把 GMP 這樣的法規(guī)作為最好的做法和實(shí)踐，奉之為管理之神靈，企業(yè)家在實(shí)施 GMP 時(shí)得到的印象是， GMP 是確保產(chǎn)品質(zhì)量和改善企業(yè)管理的法寶，一切以 GMP 為“中心”，一切打著 GMP 的旗號(hào)，包括設(shè)備的投入、人員的招聘、甚至辦公用品的更新和裝修都是為了 實(shí)施 GMP，將 GMP 的實(shí)施表面化、運(yùn)動(dòng)化和極端化，使得企業(yè)對(duì) GMP 盲目接受、機(jī)械執(zhí)行，成為了新的教 條和管理誤區(qū)，對(duì)將嚴(yán)重影響醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展和創(chuàng)新。 更嚴(yán)重的是實(shí)施 GMP 管理的基礎(chǔ) : 依法管理，以誠(chéng)信和科學(xué)為依托，沒(méi)有在推行 GMP 過(guò)程中得以樹(shù)立和堅(jiān)持。導(dǎo)致對(duì) GMP 的信任危機(jī)和管理陷阱。 造假成風(fēng) “ GMP 的實(shí)質(zhì)是有章可循，照章辦事，有案可查”。當(dāng)時(shí)真是耳目一新，醍醐灌頂。后來(lái)的業(yè)界一切 GMP 活動(dòng)也以此宗旨不斷地努力實(shí)踐它。此原則在當(dāng)今也是藥品質(zhì)量管理的經(jīng)典語(yǔ)言之一。它的管理理念是生產(chǎn)的“法治化管理”“文件化管理”，對(duì)于中國(guó)藥品生產(chǎn)行業(yè)存在的管理模式落后，帶來(lái)的文件隨意化，原則化問(wèn)題， GMP 提出了比較科學(xué)的管理方法。 但是，我國(guó)許多企業(yè)實(shí)際情況是寫(xiě)你想看的，做我習(xí)慣做的，記你規(guī)定的內(nèi)容。 GMP 文件化是基于“以法管理”理念的產(chǎn)物，但是： 第一，大部分中國(guó)企業(yè)的管理人員把 GMP 當(dāng)做是一種技術(shù)規(guī)范，沒(méi)有當(dāng)做是一種法律。企業(yè)要證明自己符合法律，就必須提出法規(guī)符合性的證據(jù)。工藝規(guī)程和操作法是企業(yè)法制管理的基礎(chǔ)，但是在這方面中國(guó)企業(yè)的管理是很薄弱的。 大部分的國(guó)內(nèi)企業(yè)的研發(fā)是中國(guó)式的仿制，沒(méi)有很成熟的和穩(wěn)定的的工藝和質(zhì)量控制手段，由于急于推出新產(chǎn)品占領(lǐng)市場(chǎng)，很大部分的產(chǎn)品和質(zhì)量控制的問(wèn)題沒(méi)有得到確認(rèn) 和解決就進(jìn)入了實(shí)際生產(chǎn)階段。但是注冊(cè)時(shí)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制，在實(shí)際生產(chǎn)中無(wú)法實(shí)現(xiàn)或不穩(wěn)定，這樣一來(lái)，只能不斷通過(guò)生產(chǎn)的不斷摸索和改進(jìn)， 11 來(lái)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。但是實(shí)際的工藝和注冊(cè)的工藝會(huì)有很大差距。但是由于注冊(cè)的變更要求，許多改進(jìn)是影響到產(chǎn)品質(zhì)量的，大部分企業(yè)擔(dān)心產(chǎn)品的市場(chǎng)份額喪失，沒(méi)有進(jìn)行變更注冊(cè)。但是定期和日常的檢查需要有記錄作為證據(jù)，出現(xiàn)了“文件和實(shí)際兩層皮”現(xiàn)象。是目前企業(yè)文件虛假的主要原因。 第二，企業(yè)的文件和記錄，流于形式的另一個(gè)原因是，企業(yè)管理人員以罰代管，簡(jiǎn)單化管理的惡果。 由于企業(yè)管理的簡(jiǎn)單化，對(duì)于 工藝控制和查證，企業(yè)往往只注意檢查記錄是否符合要求，從記錄上查找操作方面的問(wèn)題，而出現(xiàn)的問(wèn)題又通過(guò)對(duì)操作者的簡(jiǎn)單處罰來(lái)考核和約束操作者執(zhí)行工藝規(guī)程和操作法。殊不知這樣的管理會(huì)使操作者有意掩飾生產(chǎn)中出現(xiàn)的問(wèn)題，制作假記錄來(lái)蒙混過(guò)關(guān)。為管理人員在分析質(zhì)量原因和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，使用了大量無(wú)用的、甚至是誤導(dǎo)的數(shù)據(jù)，無(wú)法找到問(wèn)題的真正原因。 第 三 ，許多企業(yè)認(rèn)為 實(shí)施 GMP 意味著記錄越多越好。記錄越完美，越整齊，質(zhì)量管理水平就越好。記錄上沒(méi)有問(wèn)題，也就越容易通過(guò) GMP 認(rèn)證。這也是導(dǎo)致企業(yè)造假的很重要的一個(gè)原因。這是目前中國(guó) GMP 注重認(rèn)證而不注重質(zhì)量管理的體現(xiàn)之一。 記錄了生產(chǎn)和質(zhì)量上出現(xiàn)的問(wèn)題，可能會(huì)是檢查人員注意到企業(yè)的問(wèn)題，會(huì)按照企業(yè)的規(guī)定追查是否采取進(jìn)一步措施，是否有效地解決了問(wèn)題，從而借此評(píng)價(jià)企業(yè)的質(zhì)量管理體系是否有效地運(yùn)行。但是從企業(yè)管理層的角度，認(rèn)為記錄中的問(wèn)題可能導(dǎo)致認(rèn)證的不通過(guò)，而會(huì)要求人為地更改記錄，來(lái)制造假象。這種做法目前在國(guó)內(nèi)并不少見(jiàn)，同時(shí)也成為了質(zhì)量管理中影響極壞的做法 。 分析企業(yè) 記錄 造假的原因一般基于以下幾個(gè)情況： 一、 企業(yè)不想做： 明知故犯 ，應(yīng)該和可以做到的故意不做，而編造虛假記錄， 應(yīng)付檢查 二、 企 業(yè)做不到： 由于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的理解，和客觀環(huán)境無(wú)法滿足要求 ，例如有些設(shè)備的 清洗標(biāo)準(zhǔn)和工藝驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)，工廠沒(méi)有能力達(dá)到或沒(méi)有必要達(dá)到，但由于照搬其他公司的做法，形成的驗(yàn)證方案和標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法達(dá)到，只能造假。因?yàn)檎J(rèn)證人員對(duì)此也不甚清楚，有文件記錄就認(rèn)可了。 三、 企業(yè)做不好：如本身的技術(shù)和控制手段無(wú)法滿足要求 。就拿清潔驗(yàn)證為 12 例，自身的質(zhì)量控制精度，無(wú)法 對(duì)清潔后 swab 樣品的痕量殘留物質(zhì)進(jìn)行分析，但為了得出好的結(jié)論，就出具虛假的數(shù)據(jù)。 四、 能做 到但 成本高： 節(jié)省資金和投入，如對(duì)于公司所有的計(jì)量器具到當(dāng)?shù)氐募夹g(shù)監(jiān)督部門(mén)進(jìn)行法定校驗(yàn)和 檢定，如果按照官方實(shí)際的檢定費(fèi)用和周期，費(fèi)用極高，這樣，通過(guò)檢定部分的儀器， 其他出具虛假檢定證書(shū)的方式，于監(jiān)督部門(mén)達(dá)成默契，節(jié)約檢定費(fèi)用。 空喊“質(zhì)量第一” 這種口號(hào)出現(xiàn)在什么時(shí)候，已無(wú)法考究。如 20 年前一本原料藥工藝技術(shù)管理教材中有這樣一段化“藥品生產(chǎn)的基本思想 質(zhì)量第一：從事藥品生產(chǎn)企業(yè)要對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量高度負(fù)責(zé)，產(chǎn)品的質(zhì)量極其重要，在藥品的原材料采購(gòu)保管、生產(chǎn)工藝操作、產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控、產(chǎn)成品的保管銷(xiāo)售、患者使用的全過(guò)程中都必須有嚴(yán)格的質(zhì)量管理，保證優(yōu)質(zhì)、安全、有效樹(shù)立安全第一、 質(zhì)量第一思想，在生產(chǎn)全過(guò)程要做到安全第一，在具體產(chǎn)品中要做到質(zhì)量第一，遇到安全、質(zhì)量有問(wèn)題其他指標(biāo)都應(yīng)讓路，要注意防止產(chǎn)量第一的思想”。這種設(shè)想令人振奮，如果貫徹落實(shí)，一定能夠取得實(shí)效。 但“回顧中國(guó)的產(chǎn)品質(zhì)量并不令人滿意，其原因是多方面的。但是，一個(gè)主導(dǎo)性的原因便是政府官員或明或暗地對(duì)“速度”的偏愛(ài)以及企業(yè)經(jīng)理們對(duì)這種政策的追隨 ”[7]，提出‘質(zhì)量第一”口號(hào)固然顯示了對(duì)質(zhì)量的重視，但是對(duì)于從事質(zhì)量管理的人來(lái)講，常常既感覺(jué)其蒼白無(wú)力，又無(wú)法操作。如何體現(xiàn)“第一”？本身就將質(zhì)量和產(chǎn)量分別來(lái)提出，加以對(duì)立，然后 就好象強(qiáng)壯的英國(guó)紳示對(duì)待弱小的淑女和太太，彬彬有禮地在出門(mén)和上車(chē)時(shí)，給女士?jī)?yōu)先“ Lady first”。 顯然，面對(duì)商機(jī)風(fēng)云萬(wàn)變，利益迫在眉睫時(shí)，中國(guó)企業(yè)家們還能夠以“ Lady first”的姿態(tài)保持“ Quality First”嗎？再者，“只有在遇到質(zhì)量，安全問(wèn)題時(shí)其他指標(biāo)都要讓路，防止產(chǎn)量第一的思想”本身也是以問(wèn)題發(fā)生的事實(shí)來(lái)強(qiáng)調(diào)質(zhì)量的重要性，而違背了質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，質(zhì)量是預(yù)防出來(lái)的這一理念。 事實(shí)上，質(zhì)量從來(lái)就沒(méi)有“第一”過(guò)，只是再不采取行動(dòng)就沒(méi)有了數(shù)量時(shí)，才被人重視。從質(zhì)量發(fā)展歷史的大尺度來(lái) 總結(jié)，質(zhì)量是需求 /風(fēng)險(xiǎn) /成本 /技術(shù)的平衡產(chǎn)物，不是被重視出來(lái)的，也不是生產(chǎn)和設(shè)計(jì)出來(lái)的，而是被“逼”和“競(jìng)爭(zhēng)”出來(lái)的。質(zhì)量管理就是不斷地順應(yīng)需求 /風(fēng)險(xiǎn) /成本 /技術(shù)的變化和發(fā)展，及時(shí)跟進(jìn) 13 和提高，不斷完善，確保競(jìng)爭(zhēng)力和產(chǎn)品信譽(yù)，而不要追求那虛無(wú)縹緲的“第一”頭銜。 質(zhì)量第一是企業(yè)生存的一個(gè)條件 ,而不是追求的目標(biāo)。質(zhì) 量 對(duì) 企 業(yè) 而言，就像空 氣與 人，空 氣 是人生存的 條 件而不是人生存的目 標(biāo) 。企 業(yè) 是以在 滿 足用 戶 需求的前提下， 獲 取合理的利 潤(rùn) 以 達(dá) 到持 續(xù)經(jīng)營(yíng)為 目 標(biāo) ，所以 質(zhì) 量只是企 業(yè)實(shí)現(xiàn) 目 標(biāo)的 條 件或手段之一，而不是企 業(yè) 的最 終 目 標(biāo) 。 ． “ 萬(wàn)能”的質(zhì)量保證部 制藥公司的質(zhì)量保證部門(mén) ,是質(zhì)量管理的核心部門(mén)。在二十年前，國(guó)內(nèi)的企業(yè)是沒(méi)有質(zhì)量保證部門(mén)的，而實(shí)施 GMP 后國(guó)內(nèi)的質(zhì)量管理部門(mén)是直屬?gòu)S長(zhǎng)領(lǐng)導(dǎo)的獨(dú)立科室，對(duì)所有質(zhì)量問(wèn)題均有決定權(quán)。它是隨著合資企業(yè)在中國(guó)的建立，將現(xiàn)代質(zhì)量管理引進(jìn)到國(guó)內(nèi)。從職責(zé)上來(lái)看它包括了原來(lái)的技術(shù)、質(zhì)量檢驗(yàn)、計(jì)量管理的職能，并在此基礎(chǔ)之上增加了驗(yàn)證的內(nèi)容。而且環(huán)境保護(hù)中與 GMP 管理相關(guān)的內(nèi)容，如固體廢物、廢標(biāo)簽等的管理、與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)的工藝設(shè)備的管理程序也由質(zhì)量保證部門(mén)審核批準(zhǔn)。這樣一來(lái)，質(zhì)量保證部的工 作是幾乎包括了質(zhì)量管理體系的所有要素，應(yīng)該可以確保質(zhì)量管理工作的開(kāi)展。 但是，許多人包括一些公司的高層管理者，認(rèn)為只要有質(zhì)量保證部門(mén)了，其他部門(mén)對(duì)質(zhì)量責(zé)任就可以減輕甚至可以不做了，就出現(xiàn)了如何做都要質(zhì)量保證部來(lái)決定、文件也要質(zhì)量保證部起草，所有的文件和記錄都要質(zhì)量保證來(lái)審核的局面。誠(chéng)然，建立一個(gè)獨(dú)立于生產(chǎn)部門(mén)，對(duì)藥品質(zhì)量全過(guò)程實(shí)施有效監(jiān)督管理的質(zhì)量管理部門(mén)是至關(guān)重要的，但，正如英國(guó)的 GMP 序言中指出的那樣，“設(shè)置質(zhì)量管理部門(mén)并不意味著可以忽視或削弱其他有關(guān)部門(mén)對(duì)質(zhì)量所負(fù)的責(zé)任，相反，它的設(shè)置正是為了強(qiáng)化各部 門(mén)的作用并使一系列活動(dòng)納入質(zhì)量保證的軌道?！? ． “不堪重負(fù)”的質(zhì)量負(fù)責(zé)人 ： 一個(gè)醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)，為了加強(qiáng)和完善其質(zhì)量管理工作，指定一個(gè)直接接受總經(jīng)理領(lǐng)導(dǎo)的質(zhì)量負(fù)責(zé)人，來(lái)領(lǐng)導(dǎo)和管理企業(yè)的質(zhì)量工作。一般是企業(yè)的質(zhì)量副總經(jīng)理 /質(zhì)量總監(jiān)等，最近國(guó)家新的 GMP 中還規(guī)定了企業(yè)應(yīng)設(shè)立質(zhì)量授權(quán)人，“藥品質(zhì)量方面的授權(quán)是指藥品生產(chǎn)企業(yè)授權(quán)其藥品質(zhì)量管理人員對(duì)藥品質(zhì)量活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)督和管理的權(quán)利和責(zé)任，藥品質(zhì)量管理人員在企業(yè)的監(jiān)督之下自主對(duì)本企業(yè)藥品生產(chǎn)的規(guī)則符合性和質(zhì)量安全性進(jìn)行內(nèi)部審核，并由其承擔(dān)藥品放行責(zé)任” [3]。 14 國(guó)家的法規(guī)和政策上的規(guī)定，企業(yè)負(fù)責(zé)人的書(shū)面授權(quán)，規(guī)定了其責(zé)任和義務(wù)，無(wú)不為質(zhì)量負(fù)責(zé)人行使職責(zé)提供了保障。 但對(duì)于質(zhì)量負(fù)責(zé)人的所有要求就是確保產(chǎn)品質(zhì)量“遵守和實(shí)施有關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量的法規(guī)和技術(shù)要求，負(fù)責(zé)產(chǎn)品的批放行，參與或負(fù)責(zé)藥品研發(fā)和技術(shù)改造，實(shí)施質(zhì)量體系，監(jiān)控企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量審計(jì)或自檢，還參與外部質(zhì)量審計(jì)，參與驗(yàn)證以及藥品不良反應(yīng)報(bào)告、產(chǎn)品召回”，以實(shí)事求是、堅(jiān)持原則的態(tài)度，在履行相關(guān)職責(zé)時(shí)把公眾利益放在首位，以保證藥品質(zhì)量，保障人民用藥安全、有效為最高準(zhǔn)則。無(wú)疑是在代替政府行使監(jiān)管職責(zé)。然而，質(zhì)量受權(quán)人是 企業(yè)最高領(lǐng)導(dǎo)人授權(quán)的，無(wú)疑是企業(yè)的一分子，是要代表企業(yè)利益的。如何做好質(zhì)量負(fù)責(zé)人，是一個(gè)極為微妙和需要權(quán)衡的能力。這一職務(wù)的導(dǎo)向是減少企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和合規(guī)性風(fēng)險(xiǎn)，而這樣的導(dǎo)向作出的決定可能是不經(jīng)濟(jì)或不可接受的。如果沒(méi)有做好與公司管理層決裂的決心來(lái)作出決定的話，是很難開(kāi)展工作的。地位會(huì)十分的尷尬，信心會(huì)隨著一次又一次的挫折而喪失。 目前，許多質(zhì)量負(fù)責(zé)人的質(zhì)量職業(yè)生涯是從藥品檢驗(yàn)（ QC）開(kāi)始的，對(duì)生產(chǎn)工藝和研究開(kāi)發(fā)并不熟悉，或許要求他們支持帶有風(fēng)險(xiǎn)性的工藝和設(shè)備的改進(jìn)，同時(shí)還要承擔(dān)其相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是不現(xiàn)實(shí)的。但是改進(jìn) 和完善工藝和設(shè)備，提高人員的技能水平，尋求更好的高效率、低成本、符合企業(yè)最終目的的解決方案，是真正確保質(zhì)量管理者職業(yè)生涯的基礎(chǔ)，使質(zhì)量管理者和負(fù)責(zé)人成為風(fēng)險(xiǎn)和利益相匹配的職業(yè)。 2． 3 問(wèn)題的根源 GMP 在企業(yè)中的實(shí)施過(guò)程出現(xiàn)的錯(cuò)誤做法和問(wèn)題，歸結(jié)原因是 一是對(duì) GMP 的無(wú)知和 錯(cuò)誤 理解 ， 二 是對(duì)違反 GMP 的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足 。 導(dǎo)致了： 企業(yè)以傳統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)式的 實(shí)施 GMP，質(zhì)量活動(dòng)無(wú)法持久，法治環(huán)境未建立， 注重硬件改造和基礎(chǔ)條件，不注重管理理念的變革和提升 ， 企業(yè)文化沒(méi)有接納 GMP 管理理念 ，沒(méi)有建立起質(zhì)量文化的氛圍。 15 . 對(duì) GMP 實(shí)質(zhì)的認(rèn)識(shí) 如何理解 GMP 的實(shí)質(zhì)？如何正確實(shí)施 GMP？企業(yè)如何才能讓 實(shí)施 GMP 成為企業(yè)文化的一部分？ 企業(yè)正確地認(rèn)識(shí)、理解、實(shí)施和發(fā)展 GMP，影響著企業(yè)在制藥行業(yè)生存和發(fā)展的潛力和表現(xiàn)，關(guān)系到企業(yè)的生存和發(fā)