【文章內(nèi)容簡介】 存在于上皮細(xì)胞膜中的粒子，這些特化的吸收細(xì)胞能將固有的細(xì)菌、 14 大分子物質(zhì)（如鐵蛋白）、病毒和碳粒子等，從小腸腸腔吸收然后轉(zhuǎn)運(yùn)至粘膜下層的淋巴組織中，并有可能經(jīng)淋巴液和淋巴細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)中。淋巴液的增多或血液供應(yīng)的減少有利于粒子的淋巴攝取。由于集合淋巴結(jié)隨年齡的增加而顯著減少，所以這種轉(zhuǎn)運(yùn)途徑 主要 適宜于年輕個體。 藥物從直腸和陰道的吸收，如用類脂 非離子表面活性劑混合成的膠束預(yù)處理直腸，可顯著提高其對大分子溶液和膠 體粒子的吸收和攝取 ，但是，這可能導(dǎo)致腸膜的損傷 。 3. 外遷 許多疾病是由心血管系統(tǒng)外的細(xì)胞功能障礙引起的。因而，藥物要發(fā)揮藥效，必須從循環(huán)系統(tǒng)中釋放出來，與血管外 、 細(xì)胞外（內(nèi)）的靶位作用。藥物透過血管的轉(zhuǎn)運(yùn)過程稱為 “ 外遷 ” ，它受控于毛細(xì)血管壁的透過性。影響毛細(xì)血管壁透過性的主要生物學(xué)因素有：毛細(xì)血管壁結(jié)構(gòu)、生理狀態(tài)（正?；驌p傷）、血液流速和淋巴供應(yīng)情況等。影響血管內(nèi)物質(zhì)外遷的重要理化因素有：物質(zhì)分子大小、分子形狀、電荷和親水親油平衡（ HLB）值。 毛細(xì)血管壁的結(jié)構(gòu)是很復(fù)雜的，并且在不同的 器官組織其結(jié)構(gòu)不同。它由單層的內(nèi)皮細(xì)胞通過細(xì)胞間連接構(gòu)成。內(nèi)皮細(xì)胞分為游離面和基底面，游離面即腔面，基底面有基膜。每個內(nèi)皮細(xì)胞大致長 20～ 40 ?m，寬 10～ 15 ?m，厚 ～ ?m，含有 10 000～ 15 000 個形態(tài)均一的球狀小泡稱為質(zhì)膜小胞。這些小泡的直徑范圍為 60～ 80 nm，約 70％的小泡開口于內(nèi)皮腔面，其余的懸存于胞質(zhì)中。質(zhì)膜小泡在物質(zhì)經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞的吞飲轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮作用。 根據(jù)內(nèi)皮細(xì)胞層與基膜的形態(tài)和連續(xù)性，毛細(xì)血管被分為三種類型：連續(xù)型、有孔型和不連續(xù)型（竇狀隙型）。連續(xù)型毛 細(xì)血管分布廣泛，結(jié)構(gòu)連續(xù)。有孔毛細(xì)血管不規(guī)則的間隔有 20～ 80 nm寬的內(nèi)皮細(xì)胞窗孔，窗孔有一層薄的由基膜衍化而來的膜。竇狀隙型毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間隙可達(dá) 150 nm 寬。在不同的組織和器官，竇狀隙型毛細(xì)血管的基膜有時存在（如肝臟），有時則是不連續(xù)的（如在脾和骨髓）。竇狀隙型毛細(xì)血管的管徑較寬，大小、形狀不規(guī)則，管壁非常薄。 微血管系統(tǒng)（即 小 動脈、毛細(xì)血管、小靜脈）的許多重要變化都會影響血管的透過性。例如，小靜脈毛細(xì)血管部份的內(nèi)皮細(xì)胞較薄 (170 nm)，且常有間隙，大約 30％的小靜脈接合處有約 6 nm的間隙。相反，小動脈內(nèi)皮細(xì)胞彼此間連接緊密，而毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間只有咬合連接。在肌肉的小靜脈中互通間隙 15 （ municating gaps）很少且很小，毛細(xì)血管和外周小靜脈則沒有互通間隙。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的小泡比小動脈內(nèi)皮細(xì)胞中的小泡更多 (1000/?m3 比 190/ ?m3)。小動脈細(xì)胞間的密閉性強(qiáng)，小靜脈細(xì)胞間的密閉性很差。 大分子物質(zhì)能通過被動轉(zhuǎn)運(yùn)穿過正常的內(nèi)皮細(xì)胞，如非特異性跨毛細(xì)血管液相胞飲和穿內(nèi)皮細(xì)胞連接、內(nèi)皮間隙與內(nèi)皮窗孔的轉(zhuǎn)運(yùn)均屬于被動 擴(kuò)散 。被動 擴(kuò)散 過程受多種因素影響，包括：毛細(xì)血管 的結(jié)構(gòu)、組織和器官的疾病狀態(tài)、 小 血管的數(shù)目和表面積大小及大分子物質(zhì)的理化性質(zhì)等。一般而言，大分子物質(zhì)跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)移的能力隨相對分子質(zhì)量的增加而逐漸下降；低相對分子質(zhì)量的溶液和許多大分子物質(zhì)（直徑小于 30 nm）在某些正常和病理條件下能跨過內(nèi)皮。對蛋白質(zhì)而言，自由通過腎小球內(nèi)皮的閾相對分子質(zhì)量為 60000～ 70 000，相對分子質(zhì)量大于 70 000 時，則主要留在血液中直至被降解和被消除。某些親水性聚合物如PVP、右旋糖酐、 PEG 等，與同相對分子質(zhì)量的蛋白質(zhì)相比，它們的流體力學(xué)半徑要大得多，因而通過內(nèi)皮的閾相對分子 質(zhì)量要比蛋白質(zhì)的小（ PVP 為 25 000；右旋糖酐為 50 000）。 因為內(nèi)皮和細(xì)胞衣上有陰離子位點(diǎn)，所以與中性和正電性大分子物質(zhì)相比，負(fù)電性大分子的外透速 率 要慢得多。在肺血管系統(tǒng)中，相對分子質(zhì)量和流體力學(xué)半徑均相同的情況下，陽離子白蛋白比陰離子白蛋白透過性高 3倍。 大分子物質(zhì)在組織間隙的透出量由毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)、微血管數(shù)量和表面積大小決定。小腸內(nèi)皮細(xì)胞盡管是有孔型的，對大分子物質(zhì)的透過卻有很強(qiáng)的限制性。在消化道的外透絕對速率隨區(qū)段不同有很大差異，半徑小于 6 nm 的大分子溶液在消化道各區(qū)段的透過性差異很大，但 半徑在 6～ nm 之間的分子在消化道各區(qū)段的透過性差異卻很小。腦內(nèi)皮是體內(nèi)細(xì)胞排列最緊密的內(nèi)皮，是連續(xù)的非孔內(nèi)皮，無吞飲作用；然而，在腦的某些區(qū)域（如脈絡(luò)膜叢）存在穿孔內(nèi)皮，某些大分子物質(zhì)，如辣根過氧化物酶等，可以通過這一途徑進(jìn)入腦脊液。 炎癥導(dǎo)致的毛細(xì)血管透過性改變是由組胺、緩激肽和一系列介質(zhì)作用引起的。以上物質(zhì)直接作用于毛細(xì)小靜脈和內(nèi)皮管壁，迅速引起小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)液中的中性粒細(xì)胞的相互作用。一般而言，受損毛細(xì)血管的內(nèi)皮開放性通常會增加，因而轉(zhuǎn)運(yùn)活性也就提高了。研究發(fā)現(xiàn)，小于 3000000的大 分子物質(zhì)能夠從實體瘤內(nèi)的血管外透出來，而相對分子質(zhì)量在 70000～ 150000的大分子物質(zhì)主要 16 從實體瘤周圍的血管外透出來；炎癥組織的細(xì)胞衣也會發(fā)生變化，導(dǎo)致血管的轉(zhuǎn)運(yùn)功能增加，最終引起血液中物質(zhì)的外透增加；氧濃度降低、二氧化碳濃度增高、代謝物堆積引起局部 pH增高等，均會影響外透過程。 可溶性的大分子物質(zhì)透過內(nèi)皮屏障比粒子性的大分子物質(zhì)更容易，體液穿過內(nèi)皮的速 率 與流體靜壓力和滲透壓力之差直接相關(guān)。 近來的研究表明，受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可包括液相吞飲、非液相的內(nèi)吞作用或穿細(xì)胞攝入。直徑小于 40 nm的粒 子 能通過上 述通路轉(zhuǎn)運(yùn)。在這種轉(zhuǎn)運(yùn)中， 5nm的粒子首先吸附到內(nèi)皮 （ 肺、心臟和隔膜內(nèi)皮 ） 的特殊結(jié)合位點(diǎn)上，然后主要通過受體介導(dǎo)攝入細(xì)胞，或通過內(nèi)皮由小泡轉(zhuǎn)運(yùn)；也有較少的一部分是通過液相吞飲完成轉(zhuǎn)運(yùn)。用對肝細(xì)胞膜特異敏感的配體修飾粒子后，粒子也能進(jìn)入肝細(xì)胞。 4. 淋巴攝取 藥物分子從血管內(nèi)透出后，有兩條途徑可被重吸收入血：一是直接通過擴(kuò)大的后毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞窗孔，被重吸收入血（已在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象）；另一途徑是通過進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，與淋巴液一起回到血循環(huán)中，見圖 22。 圖 22 外滲與淋巴途徑 另外，皮下、肌 內(nèi)、經(jīng)皮和腹膜給藥，都能通過淋巴系統(tǒng)吸收，而后進(jìn)入全身血循環(huán)。圖 23表示淋巴循環(huán)和血循環(huán)之間的聯(lián)系。 17 圖 23 淋巴循環(huán)與血循環(huán)之間的關(guān)系 如圖 23所示，淋巴管起源于結(jié)締組織間的毛細(xì)淋巴管。這些毛細(xì)淋巴管逐漸融合，形成一些大的淋巴管（輸入淋巴管），然后延伸形成一個或多個淋巴結(jié)，從淋巴結(jié)出來的淋巴管形成輸出淋巴管，輸出淋巴管匯集再形成大的淋巴導(dǎo)管（如小腸、頸部、胸部的淋巴導(dǎo)管），淋巴導(dǎo)管最后通入頸根部大靜脈，完成與血循環(huán)的匯集。 毛細(xì)淋巴管與毛細(xì)血管相似，也由單層內(nèi)皮細(xì)胞通過細(xì)胞間連接構(gòu)成，毛細(xì)淋巴 管的管腔大小不規(guī)則，小的有 12 nm，大的則有 50～ 70 nm。 通過外透吸收、胃腸間隙吸收、經(jīng)上皮吸收的藥物從間隙部位清除的影響因素包括：粒子的粒徑和表面特征、制劑介質(zhì)、間隙液體的組成和 pH、以及間隙組織疾病等。研究表明：小于 30 nm的可溶性大分子能夠進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，而大于50 nm的粒子則留在間隙里充當(dāng)緩釋庫。設(shè)計制劑時，脂質(zhì)、油和表面荷負(fù)電物質(zhì)的使用幾乎均有助于淋巴系統(tǒng)對粒子的吸收。 一般實體瘤通常缺乏淋巴管，因此，通過外透進(jìn)入腫瘤間隙的大分子藥物或載藥膠體粒子會滯留于此。這種機(jī)制通常稱為腫瘤 增強(qiáng)的透過性和滯留性效應(yīng)（ enhanced permeability and retention effect，簡稱 EPR 效應(yīng) )。滯留在腫瘤間隙的大分子藥物或載藥膠體粒子可被腫瘤相關(guān)蛋白水解酶水解釋放，再進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間隙。釋放出來的游離藥物很容易透過細(xì)胞膜到達(dá)靶 部 位。 18 靶向 抗癌藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ) [9] 從解剖學(xué)上看，人體是一系列分散的組織，這些組織又通過血液循環(huán)和生理生化因素相互聯(lián)系。給藥后，藥物通過血液循環(huán)分布到各組織。藥物在靶位和非靶位的相對分布量決定了藥物的療效和毒性。普通抗 癌藥物的自然分布特點(diǎn)決定療效對毒性的比率。 理想的抗癌藥物靶向給藥系統(tǒng)就是通過將藥物選擇性運(yùn)送到治療部位以達(dá)到最佳治療效果和最低的毒副作用。通常，決定藥物在靶位有效性的因素包括：?給藥系統(tǒng)進(jìn)入血漿的速率； ? 在治療部位的分布； ?活性藥物在治療部位從給藥系統(tǒng)中的釋放； ?給藥系統(tǒng)和游離藥物在靶位的清除； ? 黑要系統(tǒng)和游離藥物從治療部位向非治療部位的擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移； ?血液和淋巴液在靶位點(diǎn)的流動。Boddy等用了三室藥動學(xué)模型來描述這些過程，如圖 24所示。 圖 24 靶向給藥系統(tǒng)的藥代動力學(xué)動力學(xué)模型 靶向給藥 系統(tǒng)中的游離藥物可通過內(nèi)部或外部刺激（如 pH、溫度、酶）被動或主動地釋放出來。因而，藥物釋放速率的變化取決于釋放機(jī)制。對酶促的反應(yīng)來說，游離藥物的釋放速率依賴于酶的活性和濃度；而對治療部位的局部化學(xué)特征有選擇性但無特異性的反應(yīng)來說，游離藥物的釋放速率依賴于該靶位處給藥系統(tǒng)的濃度。 載藥的納米給藥系統(tǒng)將藥物包封于納米載體內(nèi)，對藥物的釋放通常具有緩釋作用?；蚴撬幬锝?jīng)過包封材料緩慢擴(kuò)散，或是包封材料由于降解而溶蝕使藥物得以擴(kuò)散，或者擴(kuò)散與溶蝕同時發(fā)生。處于載體表面或處于有液相介質(zhì)的納米載體 19 外相的藥物，則 形成突釋（ burst effect）。除有時利用突釋的藥物立即起效、其余的藥物起緩釋作用外，一般不要求有明顯的突釋作用（我國藥典要求前 h的釋放不超過 40％）。 因而，如果 給藥 系統(tǒng)分布到靶位的速率很慢，或者從靶位清除的速率大于其分布速率，靶位就不能獲得足夠藥量以產(chǎn)生預(yù)期療效。給藥系統(tǒng)分布到靶位的速率取決于血流速率，而給藥系統(tǒng)和游離藥物從靶位的清除卻取決于內(nèi)皮屏障的通透性、血液和淋巴液在靶位流動的速率及游離藥物的釋放速率。給藥系統(tǒng)或游離藥物向體內(nèi)特異組織或器官的分布最大量由血流中的物質(zhì)及其濃度決 定。大分子或荷電物質(zhì)不能穿過膜屏障，因而不能接近靶位，一旦進(jìn)入靶位也不容易被清除。給藥系統(tǒng)或藥物在靶位內(nèi)的結(jié)合降低了可供清除的濃度。對那些只有游離態(tài)才有活性的藥物，其結(jié)合可能降低有效藥量而達(dá)不到預(yù)期的療效。靶向給藥系統(tǒng)可通過擴(kuò)散、對流、轉(zhuǎn)運(yùn)等過程從靶位向體內(nèi)其余部位轉(zhuǎn)運(yùn)（這些部位至少在開始的時候提供了充分的漏槽條件）?；谝陨霞僬f， Levy提出： ?藥物從靶位的清除通常比藥物從整個體內(nèi)的清除要快； ?靶向給藥 系統(tǒng) 的活性維持時間通常比 普通給藥劑量的維持時間要短，因此要達(dá)到恒定的藥理效果，靶向給藥的頻率比常規(guī)給藥的 頻率要高； ?生物轉(zhuǎn)化、排泄或其它決定身體對藥物系統(tǒng)清除過程的變化，不會影響靶向給藥系統(tǒng)從活性位點(diǎn)的清除動力學(xué)。 按照 Levy 的模型，如果藥物從活性部位的清除速率與從體內(nèi)的清除速率之間存在大的差異，如果治療部位的有效劑量與血漿中的有效劑量的比率較小，并且靶位的清除不代表生物轉(zhuǎn)化，那么隨 靶向給藥系統(tǒng) 給藥量的持續(xù)增加，體內(nèi)藥物的量將逐步積累，從而增強(qiáng)藥理活性。然而，由于藥物在血漿中的量也會隨之持續(xù)增高，將導(dǎo)致藥物靶向選擇性降低。因而，為保持藥物的靶向選擇性，給藥系統(tǒng)必須具有相對于藥物從體內(nèi)清除的速率低得多的持 續(xù)給藥速率，即緩釋給藥系統(tǒng)。 化療的普通給藥制劑中，抗癌藥物的藥理活性與血漿中藥物濃度呈線性相關(guān)。但對于靶向給藥系統(tǒng)，藥物濃度和藥理活性的關(guān)系會隨器官或組織的不同而有差異，因而要復(fù)雜得多。二者的關(guān)系取決于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑、在靶位的滯留情況（即在活性位點(diǎn)保持足夠的靶向給藥水平和游離藥物濃度）、在靶位的適時釋放等因素。 20 納米抗癌藥物靶向性評價 給藥系統(tǒng)的靶向性可由以下三個參數(shù)評價 [10]： 1. 相對攝取率 相對攝取率（ re）定義如下： re=(AUCi)p/(AUCi)s 式中 AUCi是由濃度 時間曲線求得的第 i 個器官或組織的藥時曲線下面積，腳標(biāo)p 和 s 分別表示 納米給藥系統(tǒng) 及藥物溶液。 re大于 1 表示 納米給藥系統(tǒng) 在該器官或組織有靶向性， re愈大靶向效果愈好，等于或小于 1表示無靶向性。 2. 靶向效率 靶向效率（ te）定義如下： te=(AUC)靶 /(AUC)非靶 式中 te值表示 納米給藥系統(tǒng) 或藥物溶液對靶器官的選擇性。 te值大于 1表示 納米給藥系統(tǒng) 對靶器官比某非靶器官有選擇性； te值愈大，選擇性愈強(qiáng)； 納米給藥系統(tǒng) te值 與藥物溶液的 te值相比，說明 納米給藥系統(tǒng) 靶向性增強(qiáng)的倍數(shù)。 最近 Gupta 和 Hung 提出綜合藥物靶向效率 T 可通過下式比較可靠的計算出來： T＝ [(AUQ0~?)T100 / ??ni1(AUQ0~?)NT]?100% AUQ 指組織中藥時曲線下面積，腳標(biāo) T 和 NT 分別指靶與非靶器官，任意時間 t對應(yīng)的藥物量 Q 可通過 Q=CV(或 W)計算出來， C 是 t 時的藥物濃度， V 和 W 是該組織的體積和重量。 T表示 納米給藥系統(tǒng) 對靶器官比所有非靶器官的選擇性。 3. 峰濃度比 峰濃度比（ Ce）定義如下： Ce=(Cmax)p/(Cmax)s 式中 Cmax為峰濃度，每個組織或器官中的 Ce值表明 納米給藥