醫(yī)院抗腫瘤藥物心臟毒性doc(編輯修改稿)
2025-08-13 22:08 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 新型蒽環(huán)類藥物的研發(fā)。有證據(jù)顯示，改變蒽環(huán)類藥物的化學(xué)構(gòu)造可減少心臟毒性的發(fā)生，表柔比星就是在此基礎(chǔ)上合成的，其與多柔比星的區(qū)別在于4C末端的結(jié)構(gòu)不同。 有臨床研究顯示表柔比星引起的心臟毒性較少，但并不能完全避免心臟毒性的發(fā)生。 一項(xiàng)表柔比星治療乳腺癌的臨床研究顯示，1097例患者接受治療，%；而從開始治療到發(fā)生HF的中位時間僅為10個月（~）。該研究也表明，表柔比星累積劑量的增加、患者高齡、既往心臟病史、縱隔放療史等是發(fā)生心臟毒性的危險因素，尤其是表柔比星累積劑量與心臟毒性有顯著相關(guān)性，累積劑量每增加 100 mg/m2，心臟毒性發(fā)生率增加40%；累積劑量從600 mg/m2增加到 950 mg/m2。 其他蒽環(huán)類藥物治療的心臟毒性也受到人們關(guān)注，美國哥倫比亞大學(xué)研究者報告，9438例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，接受多柔比星化療者（42%）HF危險增加29%。心血管不良反應(yīng)可能的機(jī)制：尚不十分明確，有待深入研究蒽環(huán)類藥物 目前認(rèn)為，蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的機(jī)制與自由基的產(chǎn)生有關(guān)。在體內(nèi)，此類藥物在酶的作用下還原為半酰自由基，與氧反應(yīng)形成活性氧自由基，并具有特殊的破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能的作用，這可能是造成心肌損害的主要原因。在正常生理?xiàng)l件下，心肌細(xì)胞內(nèi)只有極少量的具有生物活性的游離鐵，而鐵蛋白作為心肌細(xì)胞內(nèi)鐵的主要儲存形式，可以防止鐵離子逸出，避免對組織和細(xì)胞的損傷。而Paglia等報道，死于心臟毒性的急性白血病患者尸解時可發(fā)現(xiàn)彌漫性含鐵血黃素增多，且血清鐵及鐵蛋白濃度均有升高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度達(dá)87%，推斷鐵負(fù)荷過重可能提高心肌細(xì)胞對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的敏感性，從而導(dǎo)致活性自由基大量產(chǎn)生，氧化應(yīng)激引起線粒體、微粒體脂質(zhì)過氧化，心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變，心臟毒性發(fā)生（圖1）。 另外，蒽環(huán)類藥物還可能干擾心肌纖維膜鈉鉀泵作用，阻礙線粒體電子傳遞鏈；影響肌動蛋白、肌鈣蛋白等表達(dá)，引起細(xì)胞內(nèi)的鈣蓄積，這些也都可能與其心肌毒性相關(guān)。近年來有證據(jù)顯示，心肌細(xì)胞凋亡的觸發(fā)可導(dǎo)致心肌損害的發(fā)生。動物試驗(yàn)研究也表明，蒽環(huán)類藥物引起的大鼠心肌細(xì)胞損傷與凋亡相關(guān)，并呈劑量依賴性。曲妥珠單抗 曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性可能與抑制HER2有關(guān)。HER2在正常心肌細(xì)胞的發(fā)育過程及維持正常心功能中有重要作用。HER2基因敲除的小鼠可因心臟小梁發(fā)育不良而出現(xiàn)胚胎致死，而HER2基因缺失突變的小鼠可發(fā)生擴(kuò)張性心肌病。這些結(jié)果表明，曲妥珠單抗相關(guān)心肌損害，很可能是直接抑制HER2的靶向作用結(jié)果。這意味著其他HER2抑制劑也應(yīng)該有類似的作用。然而，小分子HER2抑制劑拉帕替尼所引起的LVEF下降并不明顯，因而有學(xué)者針對曲妥珠單抗心臟毒性機(jī)制提出了其他觀點(diǎn)。其中一種是曲妥珠單抗可促發(fā)細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合反應(yīng)，通過激活BCLX蛋白介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑抑制線粒體功能，心肌細(xì)胞需要大量的ATP來維持其收縮功能，線粒體功能受損，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能障礙，也引起LVEF下降和HF的發(fā)生。血管生成抑制劑 與血管生成抑制劑相關(guān)的心臟毒性發(fā)生機(jī)制尚未完全明了（圖3），可能與藥物對VEGF的抑制有關(guān)。VEGF對維持正常血壓具有重要作用。臨床前動物試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)均表明，VEGF可調(diào)節(jié)血壓。在一項(xiàng)VEGF治療心肌缺血的臨床研究中，觀察到收縮壓下降22%。VEGF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）等物質(zhì)，促進(jìn)血管舒張。血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF受體的下游，PI3K（磷
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