【文章內(nèi)容簡介】 包裝材料的組分 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 應(yīng)有鑒別試驗 （ IR， USP661) ? 說明包裝材料選擇的合理性， 如 – 保護產(chǎn)品不受光照， 濕度的影響 – 所選材料與原料藥的相容性，是否會發(fā)生反應(yīng)如吸附，滲出 （主要是對液體原料） Slide 24 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing Stability 穩(wěn)定性試驗 破壞性試驗 – 了解原料藥的降解途徑及可能生成的降解物 – 確定原料藥內(nèi)在的穩(wěn)定性 – 驗證穩(wěn)定性檢測方法的專屬性 可以提供已有的文獻資料加以說明 Slide 25 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing Stability 穩(wěn)定性試驗 常規(guī)的穩(wěn)定性試驗 – 確定原料藥的復(fù)驗期 retest period – 確定儲存條件 復(fù)驗期的定義 Definition of the retest period 是指原料藥在確定的儲存條件下放置應(yīng)保持質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求的期限。 在此期限內(nèi)，原料藥可以不經(jīng)事先檢測直接用于制劑的生產(chǎn)。（超過此期限，原料藥仍可使用，但必須在檢驗合格后立即使用） Slide 26 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing Stability 穩(wěn)定性試驗 ? 給出所進行穩(wěn)定性試驗的結(jié)果， 應(yīng)包括 – 試驗條件， 溫度 /濕度 – 所用批次， 批號，批量，生產(chǎn)日期 – 包裝 – 檢測項目 – 檢測方法 ? 對試驗結(jié)果進行討論并給出結(jié)論 ? 建議的儲存條件及復(fù)驗期，或有效期 ? 批準(zhǔn)后繼續(xù)穩(wěn)定性試驗的方案 ongoing stability Slide 27 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing 質(zhì)量資料 / 第三部分 藥品制劑 Finished Pharmaceutical Product (FPP) Slide 28 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing 質(zhì)量資料 / 第三部分 . Manufacturing and marketing authorization 生產(chǎn)許可證及產(chǎn)品注冊證 . Pharmaceutical development 藥品研發(fā) . Formulation 處方 . Sites of manufacture 生產(chǎn)地點 . Manufacturing process 生產(chǎn)過程 . Manufacturing process controls of Critical steps and intermediates關(guān)鍵步驟和中間體的控制 . Process validation and Evaluation 工藝驗證和評估 . Specifications for excipients 輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) . Control of the FPP 制劑的質(zhì)量控制 . Container/closure system (s) and other packaging 包裝材料 . Stability testing 穩(wěn)定性試驗 Slide 29 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing 質(zhì)量資料 / 第三部分 . Container labelling 標(biāo)簽 . Product information for health professionals (SmPC) 藥品說明書 . Patient information and package leaflet 供患者使用的說明書 . 說明提交 WHO的產(chǎn)品與在出具產(chǎn)品證書 CPP的國家上市藥品的任何區(qū)別及理由 制劑部分的格式基本與 CTD一致，只是將產(chǎn)品信息部分的內(nèi)容列在第三部分的最后。 CTD中此部分內(nèi)容應(yīng)在 Module1 Slide 30 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing 質(zhì)量資料 / 第三部分 . Manufacturing and Marketing Authorization 生產(chǎn)許可證及產(chǎn)品注冊證 ? 有效的藥品生產(chǎn)許可證，包括所申報的劑型 ? 產(chǎn)品注冊證書， 證明該產(chǎn)品已在生產(chǎn)國注冊 Slide 31 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Pharmaceutical development 藥品研發(fā) The aim is to build a quality product by design. 通過設(shè)計研究，生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品 ? Empirical 以經(jīng)驗為依據(jù) 基本的產(chǎn)品研發(fā)手段 ? Enhanced 深入的 Quality by Design精心設(shè)計打造質(zhì)量 對產(chǎn)品及生產(chǎn)過程進行深入研究 Regulatory relief 降低管理程度 Slide 32 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Pharmaceutical development 藥品研發(fā) Empirical product development 根據(jù)經(jīng)驗的藥品研發(fā) – 根據(jù)安全性， 有效性及質(zhì)量要求確定產(chǎn)品的劑型， 規(guī)格 – 研究原料藥，輔料的質(zhì)量特性，確定處方組份 – 確立產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制特性 – 建立適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)工藝及工藝優(yōu)化 – 選擇包裝材料 – 微生物學(xué)特性 （如防腐劑效力） – 文件記錄研發(fā)過程 目標(biāo) ： 建立與原創(chuàng)藥品相似的處方， 降低原輔料相容性， 生產(chǎn)過程， 穩(wěn)定性，及生物利用度的風(fēng)險 Slide 33 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Pharmaceutical development 藥品研發(fā) 1. 原料藥的物理化學(xué)特性 – 溶解度 – 水份 (穩(wěn)定性 ) – 吸濕性 (穩(wěn)定性 ) – 粒度分布 (溶解度 , 生物利用度 , 混懸特性 , 穩(wěn)定性 ) – 晶型 (溶解度 , 生物利用度 , 穩(wěn)定性 ) ? 文獻資料 : Books, Journals, International Pharmaceutical Abstracts, Chemical Abstracts, Analytical Abstracts, Inter …… ? 試驗數(shù)據(jù) Slide 34 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Pharmaceutical development 藥品研發(fā) 2. 對于復(fù)方制劑 fixeddose bination (FDC) ? 原料藥之間的相容性（配伍性） ? WHO復(fù)方制劑注冊指導(dǎo)原則 WHO TRS 929 () 3. 輔料的選擇 excipients ? 與原料藥的相容性 ? 功能及含量 ? 特性 (流動性 , 密度 , 水份 , 等 ) ? 安全性 , 如瘋牛病傳播風(fēng)險 TSE risk Slide 35 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Pharmaceutical development 藥品研發(fā) 4. 選擇 ,優(yōu)化生產(chǎn)工藝 ? 工藝選擇的合理性 (如選擇除菌過濾而不是終端滅菌 ) ? 關(guān)鍵步驟及過程控制 ? 過量投料 Overages ， 給出理由 ? 工藝優(yōu)化 Slide 36 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Pharmaceutical development 藥品研發(fā) 5. 溶出曲線比較試驗 Comparative diss