醫(yī)學]第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物(編輯修改稿)
2025-02-03 19:11 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 O S e r A C h EOH3C++A C h E S e r O H +OO HH3C對酶進行?；孽；糠謱γ傅膹突畹目炻袥Q定作用 氨基甲酸酯或磷酸酯 比羧酸酯更穩(wěn)定，則 AChE將較長時間地處于非活化的?；癄顟B(tài) 不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 ?酰化酶太穩(wěn)定， AChE長時間被全部抑制，如 有機磷毒劑 ， ?使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高，引起支氣管收縮、驚厥甚至導致死亡等不良后果。 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 ?臨床多用 可逆性 乙酰膽堿酯酶抑制劑，分為： ? 生物堿類：毒扁豆堿 ? 季銨類： 溴新斯的明 ? 叔胺類： 鹽酸多奈哌齊 ? 其他類 溴新斯的明 ? 溴化 N,N,N三甲基 3[(二甲氨基 )甲酰氧基 ]苯銨 ? (3[[(dimethylamino) carbonyl]oxy]N,N,Ntrimethylbenzenaminium bromide ON N+OB r Neostigmine Bromide的結構特點 ONON+氨 甲 酸 酯芳 環(huán) 部 分季 銨 堿 部 分. XX = B r , C H3S O4Neostigmine Bromide的發(fā)現(xiàn) N NOOHNH3CC H3C H3C H3毒 扁 豆 堿P h y s o s t i g m i n e用 芳 香 胺 代替 三 環(huán) 結 構引 入 季 銨 離 子 ，增 強 與 酶 的 結 合 ，降 低 中 樞 作 用二 甲 氨 基 甲酸 酯 更 穩(wěn) 定?毒扁豆堿 是臨床上第一個抗膽堿酯酶藥，曾在眼科使用多年，治療青光眼。 ?作用選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用 ON N +OB r Neostigmine Bromide的代謝 主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化 3羥基苯基三甲銨 具有與 Neostigmine相似但較弱的活性 N + ( C H 3 ) 3 B r H OON N +OB r 合成 . B r N a O NH O N H 2 H O NONON ONON +( C H 3 ) 2 S O 4 N a O H( C H 3 ) 2 N C O C lB r C H 3Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程 O H ( C H 3 ) 2 NOCN+( C H 3 ) 3 B r H OS e rO ( C H 3 ) 2 NOA C h EN+( C H 3 ) 3 B r O ( C H 3 ) 2 NOA C h E S e r O H + H 2 OA C h E S e r O H++neostigmine bromide在體內(nèi)與 AChE結合后，形成 二甲氨基甲?；?C。 由于氮上孤電子對的參與，其水解釋出原酶的速度很慢，需要 幾分鐘 ，而乙?；傅乃庵恍枰?幾十毫秒 因此導致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用，屬于 AChE可逆抑制劑。 同類藥物 N+( C H3)3 B r ONOH3CC H3 B r NOON ( C H3)2C H3NOON ( C H3)2 B r ++O N( C H3)3N+OC H3( C H2)1 0N O N+( C H3)3C H3O. 2 B r溴新斯的明 溴吡斯的明 芐吡溴銨 地美溴銨 化學結構上的聯(lián)系？ 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 ? 溴新斯的明等藥物本身也是 AChE催化反應的底物－ 經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 ? 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 ? 比乙酰膽堿對 AChE具有更 高的親和力 ? 藥物分子本身不是 AChE催化反應的底物，只是在一段時間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位 ? 仍屬于可逆性 AChE抑制劑。 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 抗 AD藥 NN H2N ( C H3)2 C H3ONO H3CC H3O C H3O C H3ON他克林 多奈哌齊 卡巴拉汀 肝毒性較大 阿爾茨海默病 ? 阿爾茨海默病 (AD),亦即老年性癡呆 ? 是一種進行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。 ? β淀粉樣蛋白 (Aβ)肽的生成和蓄積是阿爾茨海默病發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié) 鹽酸多奈哌齊 ? 2,3二氫 5,6二甲氧基 2[[1(苯甲基 )4哌啶基 ]甲基 ]1H茚 1酮鹽酸鹽 ? (2,3dihydro5,6dimethoxy2[[1(phenylmethyl)4piperidinyl]methyl]1Hinden1one hydrochloride) ? 商品名安理申 H C lOOON代謝 NO C H3O C H3ONO HO C H3ONO C H3O HONO C H3O C H3OO5 O 去 甲 基6 O 去 甲 基有 活 性葡 萄 糖 醛 酸 結 合 物N 脫 烴 基N 氧 化H NO C H3O C H3O臨床應用及特點 ? 1997年上市，繼他克林之后第二個上市的用于治療 AD癥的 AChE抑制劑。 ? 強效可逆性非競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑 ，對輕中度阿爾茨海默病患者的臨床癥狀有較好的改善作用，對血管性癡呆患者也有顯著療效。 ? 有改善病人的精神狀態(tài)和保持腦功能活性的作用。 ? 因?qū)χ袠?AChE具有 高度專一性 ，對外周神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的副作用較輕，可有惡心、腹瀉、嘔吐等。 合成 NOOO. H C lOOC H OC O O HC O O Hp y .OOC O O HR a n e y N iOOC O O HP P AOOONO( C H3)3S+IONOM g B r2 NC H O+N a O H1 ) 5 % P d C2 ) H C lNOOOKnoevenagel反應 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 抗 AD藥 NO H C H 3 OOC H 3H 3 CC H 3HNON H 2加蘭他敏 石杉堿甲 美曲膦酯（敵百蟲） pO HOO C H 3O C H 3C lC l C lOC lC lpOO C H 3O C H 3敵敵畏 第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 peripheral nervous system drugs ?第一節(jié) 擬 膽堿 藥 ?第二節(jié) 抗 膽堿 藥 ?第三節(jié) 腎上腺素 受體激動劑 ? ?第四節(jié) 組胺 H1受體拮抗劑 ?第五節(jié) 局部麻醉藥 第 二 節(jié) 抗膽堿藥 anticholinergic drugs 抗膽堿藥 ? 阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，即 膽堿受體拮抗劑 ? 通常分為三類 ? 拮抗劑，臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等 ? N1受體 阻斷劑，用作 降壓藥 ? N2受體 阻斷劑， 肌松藥 ，用于輔助麻醉。 M受體拮抗劑 ? 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的 M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。 ? 包括 ? 1. 天然茄科生物堿類及其半合成類似物，如硫酸阿托品 ? 2. 合成 M受體拮抗劑，如 溴丙胺太林 茄科生物堿類 M受體拮抗劑 NOO HOC H 3 NOO HOC H 3ONC H 3OO HOH O 阿托品 東莨菪堿 山莨菪堿 樟柳堿 NOOC H 3OH O O H硫酸阿托品 Atropine Sulphate . H 2 S O 4 . H 2 ONOO HOC H 32? a(羥甲基 )苯乙酸 8甲基 8氮雜二環(huán) []3辛酯硫酸鹽 一水合物 ? (a(hydroxymethyl)benzeneacetic (3endo)8methyl8azabicyclo[]oct3yl ester sulphate monohydrate) 結構特點 ? 莨菪醇與莨菪酸形成的酯 托品（莨菪醇） 托品酸（莨菪酸） 酯 NOOC H 3O HH*托品酸的立體化學 NOOC H3O HH*? 天然： S()托品酸 ?在分離提取過程中極易發(fā)生 消旋化 ， 故 Atropine為外消旋體。 ? 左旋體抗 M膽堿作用比
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