【文章內(nèi)容簡介】 穩(wěn)定藥物分子。從 ESR 譜可以得知，擴散系數(shù)的范圍大約在 或更高，這就意味著被包裹的分子最多幾秒鐘就能到達界面。但這并不是說 SLN 不能保護藥物不受降解，因為適當?shù)谋砻婊钚詫泳湍軐λ幬锲鸬胶芎玫谋Ｗo作用。 SLN 的體內(nèi)行為 納米粒進入體內(nèi)后，被機體視為異物，人 體產(chǎn)生抗體與之吸附。血漿中的多種成分如血漿蛋白、脂蛋白、免疫蛋白、補體 C 蛋白等也吸附到納米粒上，參與調(diào)理過程。從而加速網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（ RES）的識別，最終被巨噬細胞吞噬而從體循環(huán)中被清除掉。納米粒的表面電荷、親水親油性、粒徑大小決定了納米粒被血漿中特異性 IgG 及 C3b 片段吸附或包裹的數(shù)量，進而決定在體內(nèi)的代謝過程。一般而言，極性微粒不易被吞噬，ζ電位越高，吞噬越少；表面雙親或親水性的納米粒在血中循環(huán)時間長。另外粒徑大小與靶向性有關(guān)，大于 5μ m 的粒子被肺的毛細血管床捕獲，小粒子被 RES 吞噬；大于250nm 的納米 粒靶向脾，小于 250nm 的納米粒靶向體循環(huán)，小于 150nm 的納米粒靶向骨髓。 SLN 的給藥途徑較靈活，包括胃腸道的和非胃腸道的。但是研究最多的還是靜脈注射。這可能是由于一方面比較易于監(jiān)控 SLN 在血液中的行為以及它們可能被組織攝取，另一方面它也是治療中最常用的給藥途徑之一?？诜o藥主要是通過派伊爾結(jié)進入體循環(huán)，這樣必須考慮納米粒在胃腸道的穩(wěn)定性問題，防止被胃酸以及脂肪酶和酯酶降解。此外， SLN 還可以局部給藥和肺部給藥 [27]。 1．注射給藥 SLN 最初是為靜脈注射的靶向控釋藥物而設計。脂質(zhì)液滴（納米乳）轉(zhuǎn)變成 為固體（ SLN）以后，藥物的擴散系數(shù)減小，從而減慢了藥物的釋放。粒徑的分布對于靜脈注射用藥來說是一個關(guān)鍵問題，它可以導致毛細血管堵塞，造成脂肪栓塞等致死性的嚴重問題。最細毛細血管的管徑為 9 個微米，從 177 安全的角度考慮，粒徑必須全部在亞微米級范圍內(nèi)。人體可以耐受一定數(shù)量的微米級的大液滴，但是這種情況不能適用 SLN，因為 SLN 不能變形，一旦粒徑超過毛細血管直徑，血管栓塞現(xiàn)象必然發(fā)生。低粘度的 SLN 分散體在注射針頭內(nèi)會發(fā)生凝膠化，迅速變成一種高粘度的、含有會對人體造成危險的大粒子的混懸液。固體脂質(zhì)的不可變形性，以及在 注射過程中可能發(fā)生凝膠化現(xiàn)象，是 SLN 分散體用于靜脈注射給藥時在臨床上遇到的主要問題。所以在制備注射給藥的 SLN 時必須嚴格控制粒徑及乳化劑和輔助乳化劑的比例，防止膠凝。 大鼠經(jīng)靜脈注射阿霉素 SLN后，藥代動力學研究表明，和普通阿霉素注射液相比，血藥濃度更高；藥物在體內(nèi)的分布方面， SLN在肺部，脾臟和腦中的濃度較高，而普通阿霉素注射液主要分布在肝臟和腎臟。 喜樹堿受酸堿影響有兩種存在形式：有抗腫瘤活性的內(nèi)酯型與無活性的羧酸鹽型。楊時成等以Poloxamer188為隱性修飾劑，制備了 197nm的喜樹堿 硬酯酸 SLN。小鼠靜注后 ,靶向效率從大到小依次為：心、腦、全血、肝、脾、腎和肺。在 ，喜樹堿內(nèi)酯環(huán)的開環(huán)半衰期分別為： 。 SLN在體外釋藥 154h后，納米粒內(nèi)的藥物仍以原形存在，說明 SLN可提高藥物的穩(wěn)定性。納米粒與普通溶液相比，藥時曲線下面積（ AUC）提高 5倍，平均滯留時間（ MRT）延長 4倍，在 RES與非 RES器官的分布均明顯提高。 2．口服給藥 SLN的口服劑型包括水性的分散體和含 SLN的傳統(tǒng)劑型形式，如片劑、丸劑或膠囊劑等。通過優(yōu)化乳化劑和脂質(zhì)的種 類和劑量，可以得到在胃腸道中穩(wěn)定的 SLN。一般認為，酸性的、高離子強度的胃液微環(huán)境，易導致納米粒聚合。但是實際上納米粒的聚合并不是決定因素。許多實驗數(shù)據(jù)表明，即使 SLN在一定程度聚合后，其生物利用度仍然很高。 Yang等 [28]研究了小鼠口服喜樹堿 硬脂酸 SLN后的藥代動力學，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)血循環(huán)和組織中藥物濃度出現(xiàn)兩個峰， 5min~15min出現(xiàn)的第一個峰為突釋效應所致， 3h后出現(xiàn)的第二個峰為隨著硬脂酸的降解及 SLN被轉(zhuǎn)運至胃腸道壁而逐漸釋出的藥物峰。同時發(fā)現(xiàn)，組織中藥物 AUC和 MRT顯著高于普通溶液，尤以腦部 藥物濃度上升幅度最大。采用溶劑 擴散法制備環(huán)孢素 A硬脂酸 SLN，粒徑 ，包封率 %。大鼠口服后，達峰時間 ()較 Sandoz公司的 SandimmunNeroalOR()顯著延長，相對生物利用度為 80%[29]。 3． 透皮吸收 固體脂質(zhì)納米粒局部給藥具有很大的開發(fā)潛力和市場前景。 SLN 被認為是替代脂質(zhì)體的新一代載藥系統(tǒng)。和脂質(zhì)體相似， SLN 是由生物耐受性良好的材料組成，其最突出的優(yōu)點在于它具有固態(tài)基質(zhì)，這樣可以保護化學性質(zhì)不穩(wěn)定的物質(zhì)不被分解破壞，并可以調(diào)節(jié)藥物的釋放。 SLN 的粒徑很小， 178 具有一定的生物粘附性，比較容易粘附到皮膚上形成薄膜，它可以修復皮膚表面破損的脂質(zhì)層，并且具有一定的屏蔽作用。載 藥量低和低粘度對于透皮制劑來說都是不利的。在大多數(shù)情況下， SLN 分散體被制備成軟膏或凝膠等劑型，確保使用的方便，而這個制備過程使 SLN 的濃度進一步減小。 SLN分散體的固體脂質(zhì)含量升高后，會變成一種半固體，凝膠樣的性狀，它可以直接涂抹在皮膚上，不需要做進一步的處理。一般來講，脂質(zhì)含量的增加會導致粒徑的增大。但是鯨蠟醇十六酸酯制成的 SLN在脂質(zhì)含量高達 30%~40%時，竟然保持了膠態(tài)粒 子的大小，且系統(tǒng)的可塑性也有很大增加。這種體系的流變學特性和傳統(tǒng)的皮膚用藥相似。以上結(jié)果表明，可以一步生產(chǎn)出脂質(zhì)含量高、粒徑小的透皮用 SLN 體系?？上♂屩苽涑筛鄤?，不須制備成凝膠劑。 SLN 的一個明顯優(yōu)點是組成成分都是生物相容性原料，避免了對皮膚的刺激和毒性。還可以調(diào)節(jié)藥物在皮膚中的釋放，從而提高藥物在特定皮膚層中的分配。 SLN 在皮膚上涂布后，隨著水分的損失和脂質(zhì)的變形， SLN 的結(jié)構(gòu)將發(fā)生改變。電子顯微鏡表明 SLN 分散體在 32℃干燥后變成一層致密的膜，這和前面提到的球形結(jié)構(gòu)不同。這種致密膜的形成可以促進皮膚的 閉合作用，提高藥物對皮膚的穿透率。 4．肺部給藥 迄今為止，脂質(zhì)納米粒的肺部給藥研究報道不多。為了證明脂質(zhì)納米粒肺部給藥的可行性，有人將脂質(zhì)納米?；鞈乙红F化后，再收集霧化后的顆粒并分析其中納米粒的粒徑分布。結(jié)果表明霧化前和霧化后納米粒的粒徑分布幾乎相同，僅有輕微的粒子聚集現(xiàn)象發(fā)生，這對肺部給藥沒有影響。另外，脂質(zhì)納米粒粉末可以制成干粉吸入劑，在噴霧干燥過程中，可以使用乳糖作為保護劑。 脂質(zhì)納米粒的優(yōu)點在于它可以控制藥物在肺部的釋放，延長藥物在肺部的釋放時間。與聚合物納米粒相比，脂質(zhì)納米粒的降解速度較 快。另外，脂質(zhì)納米粒的體內(nèi)耐受性很好，適于裝載對肺巨噬細胞靶向的藥物。肺部的粒子易于被巨噬細胞吞噬，因此可以用脂質(zhì)納米粒來治療 RES 系統(tǒng)的感染。 SLN 藥物的釋放 影響 SLN 載藥量的因素很多，其中主要有：藥物在熔融油相中的溶解度；藥物熔融物和脂質(zhì)基質(zhì)熔融物的可混合性；固態(tài)脂質(zhì)基質(zhì)的物理和化學結(jié)構(gòu)；脂質(zhì)材料的晶型等。獲得足夠載藥量的先決條件是藥物在脂質(zhì)熔融物中溶解度足夠大 [19]。一般來講，藥物在熔融物中的溶解量要高一些，因為當熔融物溫度下降時溶解的藥物量會隨之減少，脂質(zhì)凝固后藥物的溶解度甚 至更低?？梢酝ㄟ^加入增溶劑來增加藥物在脂質(zhì)熔融物中的溶解度，某些脂質(zhì)如甘油單酯和雙酯，也可以促進藥物的溶解。 脂質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)也很重要，因為結(jié)晶性良好的脂質(zhì)可以形成嚴密的晶格，這樣導致藥物的溢出。復雜的脂質(zhì)如甘油單酯、甘油雙酯和甘油三酯混合物含有不同長度的脂肪酸鏈，它們可以形成具有大量缺陷的晶格，從而形成很多可以容納藥物的空間。 179 和脂質(zhì)化學性質(zhì)相關(guān)的脂質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)無疑是決定脂質(zhì)載藥量的決定性因素，它決定在脂質(zhì)晶體形成過程中，藥物是被排除在晶體之外還是被包封在晶體里。因此，通過 NMR， X射線衍射和其它新技術(shù)深入 了解脂質(zhì)的各方面性質(zhì)，可以幫助我們獲得載藥量更高的 SLN。 多晶型脂質(zhì)的晶型也是決定載藥量的一個重要因素。納米粒中脂質(zhì)的晶型和常規(guī)狀態(tài)下不太一樣。納米粒中脂質(zhì)結(jié)晶部分為α構(gòu)型，而常規(guī)狀態(tài)下的結(jié)晶大部分為β ’構(gòu)型，并很快轉(zhuǎn)變?yōu)棣聵?gòu)型。脂質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的晶形后，晶格變得比較完整，包封藥物的效率變得很低。一般來說，長鏈脂肪酸的晶型轉(zhuǎn)變速度比短鏈脂肪酸慢。 SLN 體系中脂質(zhì)結(jié)晶存在一定數(shù)量的α構(gòu)型，保存期內(nèi)仍然保持一定的數(shù)量。通過調(diào)節(jié)溫度或減少 SLN 中的水分，促使納米粒中脂質(zhì)晶體構(gòu)型的轉(zhuǎn)變，使其晶型由α變?yōu)棣拢偈?藥物釋放，從而把一個普通的 SLN 變成一個智能的藥物載體系統(tǒng)。 人們對 SLN 如何包封藥物已經(jīng)進行了很多研究，但是對 SLN 藥物釋放機理的研究卻很少。大多數(shù)體外釋放機理的研究都是由 Mehnert 等 [3133]以丁卡因和依托度酸為模型藥物完成的。根據(jù)他們發(fā)表的數(shù)據(jù)（圖 63），固體脂質(zhì)納米粒載藥方式具有以下三種模型： 1． 固態(tài)溶液：冷勻法沒有采用表面活性劑或采用對藥物沒有增溶作用的表面活性劑，制得的脂質(zhì)納米粒是一種固態(tài)溶液（即藥物以分子分散于脂質(zhì)基質(zhì)中）； 2． 核 殼結(jié)構(gòu)，藥物富集于殼中：當藥物的沉淀速度小于脂質(zhì)結(jié) 晶的速度，這時會形成一個藥物富集的殼； 3． 核 殼結(jié)構(gòu)，藥物富集于核中：藥物溶解在脂質(zhì)熔融物中的量達到或接近于它的飽和藥物量時，冷卻時藥物的沉淀先于脂質(zhì)的結(jié)晶，就會形成一個藥物富集的核。納米乳的冷卻會導致藥物在脂質(zhì)中產(chǎn)生過飽和現(xiàn)象，進而藥物先于脂質(zhì)沉淀下來，進一步的冷卻會使脂質(zhì)重新結(jié)晶，包圍含藥的核形成膜的結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)膜的藥物濃度等于結(jié)晶溫度時脂質(zhì)中藥物的溶解度。這樣形成的脂質(zhì)納米粒具有一個脂質(zhì)殼和藥物富集的核。 圖 63 藥物在 SLN中的分布模型圖 固態(tài)溶液 載藥殼 脂質(zhì)核 藥物分子分散體 脂質(zhì)核 藥物 /載藥核 180 在脂質(zhì)納米粒的研究中遇到的主要問題是藥 物的突釋問題。不管制備方法是熱勻法還是冷勻法，制備的含丁卡因和依托度酸的納米粒都會遇到藥物突釋的問題。但以脫氫皮質(zhì)醇為模型藥物時，可以制備具有一定緩釋作用的納米粒。這證明 SLN 可以應用于藥物的緩控釋制劑，并通過改變脂質(zhì)、表面活性劑濃度和制備時的一些參數(shù)（如溫度）來調(diào)節(jié)藥物釋放特性。在體外，納米粒持續(xù)釋放藥物的時間可長達 5~7 周。在脫氫皮質(zhì)醇納米粒中，藥物被緩慢釋放而無明顯的突釋效應，但是釋放曲線上開始仍會有一個釋放較快的階段，隨之是一個相對緩慢的階段。釋放初期的突釋劑量對藥物的快速起效是有利的。 值得注意的 是，納米粒粒徑對藥物釋放的影響很小，藥物釋放曲線形狀主要受制備材料和制備條件的影響，如表面活性劑濃度、制備溫度和脂質(zhì)基質(zhì)的性質(zhì)。用熱勻法制備的納米粒與用冷勻法制備的納米粒相比，藥物釋放具有很大的突釋效應，但兩者的藥物后期釋放速率相似。用熱勻法制備納米粒時，油相中的藥物會重新溶解在水相中。藥物在水中的溶解度越大，則重新溶解到水相中的藥物量越多。這意味著溫度越高、表面活性劑濃度越大，納米粒的載藥量越低。將制得的初乳冷卻，隨著水相溫度的降低，藥物在水中的溶解度也隨之下降，這時部分藥物又會重新分配到油相。當溫度下降 到脂質(zhì)結(jié)晶溫度時，脂質(zhì)基質(zhì)和溶解在其中的藥物開始形成固態(tài)的脂質(zhì)核，從而制得固態(tài)脂質(zhì)納米粒。降低分散體系的溫度會進一步降低藥物在水相中的溶解度，已經(jīng)結(jié)晶的脂質(zhì)核不能夠再容納藥物，藥物則在脂質(zhì)核的外層或表面聚集。聚集在脂質(zhì)核外層或表面的藥物以藥物突釋的形式釋放出來，分散在脂質(zhì)核內(nèi)的藥物則緩慢地釋放。因此，藥物突釋的程度可以通過制備過程中的溫度和表面活性劑的濃度來調(diào)節(jié)，溫度增加或表面活性劑濃度的增大會使藥物的突釋效應增強。室溫下制備納米?？梢员苊馑幬飶乃嗟接拖嗟姆磸头峙溥^程，因此藥物的突釋效應很小。為了避免藥物 的突釋效應，還可以不采用表面活性劑或采用對藥物沒有增溶作用的表面活性劑。 SLN 的毒性 SLN 是用毒性低，生物相容性好的脂質(zhì)材料為載體，同聚合物納米粒相比， SLN 的毒性大大降低。以 HL60 細胞和人粒性白細胞的生存情況為指標，考察不同納米載藥體系的體外細胞毒性，發(fā)現(xiàn)SLN 的毒性比 PLGA 納米粒的毒性低 90%，比 PBCA 納米粒低 99%。 PLA 納米粒、 PLGA 納米粒和SLN 使人粒性白細胞的存活率降低 50%的濃度分別為 %， %，和大于 10%，這說明 SLN 的毒性最低 [34,35]，更適合作 為靜脈給藥系統(tǒng)藥物的載體。當使用親水性的 Poloxamine 908 和 Poloxamer 407 對 SLN 進行表面修飾后靜注給藥，可降低 RES 巨噬細胞的吞噬，延長藥物在血液中的循環(huán)時間，與同樣進行過表面修飾的聚苯乙烯納米粒相比，可使 RES 的吞噬作用降低 8%~15%。 綜上所述看出： SLN的明顯優(yōu)點是其成分都是生物相容的，制備方法快速有效，可以大規(guī)模生 181 產(chǎn)，避免使用有機溶劑和有可能生產(chǎn)出高濃度的產(chǎn)品等方面。但是它的缺點也很多，包括載藥量低，不同膠態(tài)結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)（膠束，脂質(zhì)體，混合膠束，藥物納米結(jié)晶），脂質(zhì)的物理 狀態(tài)復雜（不同晶型之間的轉(zhuǎn)變，過冷熔化物的出現(xiàn)）以至在儲存（凝膠化，粒徑的增大，藥物的滲漏）和使用過程中的不穩(wěn)定。樣品的稀釋或溶劑的蒸發(fā)會改變共存膠態(tài)體系之間的平衡和脂質(zhì)的物理狀態(tài)。 物理穩(wěn)定性差、對脂溶性差的藥物包封率低都是制約 SLN應用的瓶頸。包封率受多種因素的影響，如：藥物在熔融脂質(zhì)中溶解度、藥物與載體在熔融時的相容性、 SLN的理化結(jié)構(gòu)、脂質(zhì)多晶型、勻質(zhì)溫度、水相乳化劑濃度等。 為了揭示這種表面活性劑 /脂質(zhì)分散體復合物的特性，除了需測量 S