【文章內(nèi)容簡介】 11 （ 2）改善藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)。納米載藥系統(tǒng)通過 控制藥物的釋放 及緩釋 ，改變藥物的體內(nèi)分布特征 ，達(dá)到延長藥物在體內(nèi)的作用時間，降低體內(nèi)血藥峰濃度，從而減少藥物毒副作用的目的。對于一些需要長期低劑量給藥的激素藥物，納米載藥系統(tǒng)的這一特性具有特別重要的意義。 （ 3）建立新的給藥途徑。 多肽蛋白質(zhì)類激素藥物存在 口服 時 易 被 胃腸 消化 酶降解 、 生物半衰期短 、 需頻繁注射 給藥 等問題 ， 限制 了其 臨床應(yīng)用 。采用納米制劑技術(shù)可以改變藥物的給藥途徑和作用方式。例如納米載藥系統(tǒng)可以保護多肽類藥物避免被 胃腸 消化 酶降解 ， 提高 其 穩(wěn)定性 ，增加與胃腸壁的接觸時間和接觸面積，使 多肽蛋白質(zhì)類激素藥物 口服給藥成為可能 。利用納米載藥系統(tǒng)的緩釋和控釋作用、生物黏附作用等特性，可以開發(fā)肌內(nèi)或皮下注射途徑給藥的長效緩釋系統(tǒng)，以及口腔黏膜給藥、鼻腔黏膜給藥、肺部吸入給藥、經(jīng)皮給藥等 激素 及相關(guān)藥物 的新型給藥系統(tǒng)。 （ 4）增強藥物的靶向作用。 靶向特性是生物體對納米 載藥系統(tǒng) 的一種特殊的吸收方式，其特點在于能克服藥物在體內(nèi)輸送過程中所遇到的各種生理屏障，將藥物送 達(dá) 一定的靶 部 位 [6]。其作用具體表現(xiàn)在以下方面：① 納米藥物載體可減緩或消除體液中的酸、堿和鹽和其他生化因子對包封于載體內(nèi)的藥物（特別是蛋白質(zhì)、多肽、基因和核苷酸等半衰期短的生物活 性分子藥物）的作用，從而克服體內(nèi)的 “物理化學(xué)屏障 ”，防止藥物在進(jìn)入靶點以前被完全代謝，因而可明顯提高多肽類激素藥物經(jīng)消化道給藥的生物利用度 ；② 控制納米藥物載體的 粒徑 ，可克服體內(nèi)的 “物理屏障 ”，使藥物有針對性地輸送到靶器官或組織毛細(xì)血管中，并透過毛細(xì)血管孔隙進(jìn)入器官或組織中 ；③ 利用納米藥物載體表面積大、界面活性高的特點，對其表面進(jìn)行改性，避免被體內(nèi)免疫系統(tǒng)辨識、吞噬，克服體內(nèi)的 “生物屏障 ”。 此 外，通過對納米藥物載體表面的改性，還可提高靶細(xì)胞的辨識 能力 ，從而有利于藥物 穿越血液與臟器間致密的 “物理屏障 ”，如 “血腦 屏障 ”、 “血液－胎盤屏障 ”等 ，實現(xiàn)靶向分布 。 激素 及相關(guān) 藥物微 粒 給藥系統(tǒng) 早期研究集中于激素及相關(guān)藥物的微粒給藥系統(tǒng)。微粒 （ microparticle） 給藥系統(tǒng) 是指藥物 分子 分散或被吸附在 微球 （ microsphere） 或微囊（ microcapsule）中形成的 載藥 體系 [7~9]， 其粒徑一般 為 1～ 300 μm。 微粒給藥系統(tǒng)的藥物載體主 12 要采用具有良好生物相容性、可生物降解的天然或合成高分子材料，通過物理化學(xué)方法（如乳化蒸發(fā)法、自乳化 /溶劑擴散法、透析法、鹽析法以及超臨界流體技術(shù)等）或化學(xué)方法（聚合反應(yīng)法） 制備。 微粒 給藥系統(tǒng) 的特點與納米 載藥系統(tǒng)相 類似 ，也具有靶向 性 、緩釋與控釋性 、 提高藥物穩(wěn)定性等特點 。 目前，微粒給藥系統(tǒng)的研究熱點主要集中在多肽、蛋白質(zhì)、疫苗等生物技術(shù)藥物的緩、控釋給藥，根據(jù)不同的臨床治療需求可采取口服、靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射以及腹腔注射等多種途徑給藥 [9~11]。其中，激素及相關(guān)藥物微球注射劑是最早研究成功的肽類藥物緩釋微球制劑，目前已有多個產(chǎn)品上市，具有良好的臨床應(yīng)用前景。 促黃體生成素釋放激素類似物 緩釋微球 采用生物可降解聚合物， 如 乳酸乙醇酸 共聚物 （ polyd,llactidecoglycolide，PLGA）為骨架材料，包裹激素及相關(guān)藥物制成注射 緩釋 微球 制劑 ，使之在體內(nèi)達(dá)到緩釋目的，是近年來大力研究的新領(lǐng)域。在眾多多肽緩釋注射液中，促黃體生成素釋放激素（ luteinizing hormonereleasing hormone， LHRH）類似物微球是研究最早、最為成功的品種 [11, 12]。 LHRH 是促性腺激素釋放激素（ gonadotropinreleasing hormone， GnRH）中最重要的一種十肽激素，生理狀態(tài)由下丘腦分泌，刺激垂體前葉合成并分泌促 性腺激素，即卵泡刺激素（ follicle stimulating hormone， FSH）和黃體生成素（ luteinizing hormone， LH）。 LH 能促使男性睪丸間質(zhì)合成和分泌雄激素， LH 和FSH 的雙重作用則可促使女性卵巢合成和分泌雌激素。臨床上連續(xù)使用時，LHRH 對垂體具有雙相作用，開始時能促進(jìn)垂體前葉分泌 LH 和 FSH，使血漿中LH、 FSH 和性激素升高，久之則可導(dǎo)致垂體中 LHRH 受體減少，從而阻止垂體分泌 LH，而阻斷睪酮的合成與分泌，達(dá)到與睪丸切除相當(dāng)?shù)男Ч谂詣t阻斷雌激素的合成與分泌而達(dá)到相 當(dāng)卵巢切除的效果，故可以用來治療激素依賴性前列腺癌和乳腺癌。 1 曲普瑞林 微球 普通曲普瑞林（ Triptorelin）制劑為粉針劑（ mg/支），皮下給藥能迅速吸收， 15 min 后血藥濃度達(dá)到峰值， 1 hr 達(dá)最大效應(yīng)， t1/2 為 12 hr，使用時需要每日皮下注射一次 [12]，給患者帶來極大不便。 1986 年，法國 Ipsen 公司的產(chǎn)品曲普 13 瑞林緩釋微球（商品名 “Decapeptyl”），成為世界上第一個多肽緩釋微球產(chǎn)品。 2022年， Decapeptyl 銷售額達(dá) 億歐元，占公司總銷售額的 ％。 Decapeptyl 為 mg 規(guī)格 微球凍干粉針劑，以 PLGA 為囊材 ， 含曲普瑞林萘酸鹽 mg，PLGA 170 mg，甘露醇 85 mg，羧甲基纖維素鈉 30 mg， polysorbate80 2 mg。 使用時加入到溶媒中，即可形成微球混懸液。每月肌肉注射一次，血藥濃度可維持4 周，使血清睪酮水平在短暫的 4 天上升期后持續(xù) 4 周維持在去勢水平。 Minkov 等 [13]進(jìn)行了曲普瑞林微球制劑處方的改良， 使患者體內(nèi)激素更快達(dá)到去勢水平并在 3 個月內(nèi)維持低水平， 并進(jìn)行了 II 期臨床實驗。 2 亮丙瑞林 微球 日本 武田制藥公司生產(chǎn)的醋酸亮丙瑞林（ Leuprorelin Acetate， LE）微球緩釋制劑（商品名 “Lupron”、 “抑那通 ”），于 1989年在美國、日本上市，每 1個月注射 1次 （含 LE mg） 。 1995年，每 3個月注射 1次的 LE微球 （含 LE mg）也經(jīng) FDA批準(zhǔn)用于臨床。 目前，每 4個月注射 1次的 LE微球（含 LE 30 mg）也已上市。 微球以 PLGA為囊材，采用蒸餾水 二氯甲烷 聚乙烯醇 (W1/O/W2)復(fù)乳 溶媒揮發(fā)技術(shù)制備，平均粒徑為 20 μm， 表面有許多小孔，球形良好 [14~16]（見 圖 83），載藥量為 5%～ 18%， LE包封率 95%。使用時 ， 用含 %羧甲基纖維素鈉、 5%甘露糖醇和 %吐溫 80水溶液將微球混懸后，皮下注射。 14 圖 83 曲普瑞林微球及其橫截面掃描電鏡圖 日本等國家臨床研究證明 [15, 16], 每 1 個月注射 1 次 LE 微球 ， mg 與 mg 的 療效相同。 LE 給藥后藥代動力學(xué)參數(shù)符合二室開放模型 ， 血漿半衰期為 hr， 蛋白結(jié)合率為 49%～ 43%， 平均分布容積為 27 L， 皮下或肌肉注射 LE微球生物利用度分別為 94%和 90%。 Woo 等 [17]進(jìn)行了 每 4 月注射一次的 LE 微球研制，以聚丙交酯（ PLA）為囊材，采用溶 劑 萃取揮發(fā)法制備 LE 微球，粒徑 52 μm，載藥量 ％， 24 hr 釋放率為 10％，在 150 天內(nèi)呈線性釋放。大鼠皮下注射后，血藥濃度迅速增至 ng ml－ 1，給藥第 15 天降至 ng ml－ 1，隨后至 120 天 內(nèi)保持在 ng ml－ 1。給藥后大鼠睪酮水平先增加至 15 ng ml－ 1， 4 天內(nèi)降低到 ng ml－ 1 以下，并在 120 天內(nèi)維持此低水平。也有研究 [18]以 PLA 為載體，采用 W/O/W 復(fù)乳－液中干燥法制備緩釋 LE 微球 ，平均粒徑 117 μm，包封率為 65％，大鼠皮下注射后， 12 hr 內(nèi)出現(xiàn)睪酮迅速升高， 3 天內(nèi)降至 μg L－ 1 以下，并維持低睪酮水平 105 天 （見圖 84） 。 圖 84 大鼠皮下注射亮丙瑞林微球（ 100 μ g/kg）后血清睪酮水平變化曲線 醋酸奧曲肽 緩釋微球 醋酸奧曲肽（ octreotide acetate）為人工合成的生長抑素八肽，其藥理作用與天然生長抑素（ somatostatin， ST）十四肽相似，但對生長激素（ GH）、胰高血糖素和胰島素的抑制作用更強，抑制 LH 對 GnRH 的反應(yīng)性 ，減少內(nèi)臟血流，抑制 5羥色胺、胃泌素、血管活性腸肽、胰泌素、胃動素和胰多肽的分泌，明顯抑制促甲狀腺激素（ TSH）分泌，減少肢端肥大癥患者 GH 和 /或生長調(diào)節(jié)素 C（ IGFI）的分泌 [19]。 15 普通醋酸奧曲肽注射液（商品名 “Sandostatin”、 “善得定 ”），健康自愿者皮下注射 100 μ g 后，吸收迅速而完全，血漿分布速度較快（ hr）， hr 后即到達(dá)血藥峰值濃度 ng ml－ 1，分布容積（ Vdss）為 L，清除率為 10 L h－ 1，血漿蛋白結(jié)合率為 65％。 Sandostatin 不 易被蛋白酶水解，同天然 ST 相比，具有血漿半衰期長，作用更強、作用時間持久等特點，其血漿半衰期約 hr，而天然 ST 半衰期僅為 1～ 3 min。肢端肥大患者皮下注射 100 μ g 后，血藥濃度 hr后達(dá)到峰值 ng ml－ 1， Vdss 為 177。 L，清除率為 18 L h－ 1，血漿蛋白結(jié)合率為 %。 諾華公司生產(chǎn)了醋酸奧曲肽微球緩釋注射制劑（商品名 “Sandostatin LAR”、“善龍 ”），規(guī)格為 10 mg（ 5 ml） 、 20 mg（ 5 ml） 和 30 mg（ 5 ml） ，使用時加入溶媒稀 釋后肌肉注射，每月注射 1 次。微球采用 PLGA 作為囊材，并加入甘露醇以提高微球的懸浮力。每瓶溶媒含羧甲基纖維素鈉 mg，甘露醇 mg，注射用水 ml。微球緩釋劑與普通劑型相比，藥理作用相同而增加了緩釋性能，此緩釋性能主要與注射局部 PLGA 的緩慢降解有關(guān)。 健康者肌肉注射 Sandostatin LAR 后，由于微球的突釋效應(yīng)， 1 hr 內(nèi)血藥濃度暫時升高到 ng ml－ 1 mg－ 1，隨后 3~5 天內(nèi)減少至 ng ml－ 1 mg－ 1以下，血藥濃度在注射后第 2~3 周達(dá)到穩(wěn)定期（ ng ml－ 1 mg－ 1），第 6 周開始，血藥濃度緩慢下降，在第 12~13 周減少至 ng ml－ 1 mg－ 1 以下，血藥濃度的變化與 PLGA 多聚物的降解過程相一致。肢端肥大患者，單劑量注射10 mg， 20 mg 及 30 mg Sandostatin LAR 后，第 1 天血藥濃度分別一過性增高至 ng ml－ 1， ng ml－ 1 及 ng ml－ 1，注射后 3 周血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定期 ng ml－ 1， ng ml－ 1 及 ng ml－ 1，并維持 2 周。若每 4 周注射 Sandostatin LAR 1 次，則在第 3 次注射時可得到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。使用 1 年以上者，停藥后 8周左右，仍能抑制體內(nèi) GH 分泌 [20]，因而有研究認(rèn)為 Sandostatin LAR 可取代手術(shù)和放療而作為治療肢端肥大的首選療法 [21, 22]。 納米激素 及相關(guān) 藥物 納米載藥系統(tǒng)賦予藥物靶向性、緩控釋性和智能性，改善藥物的溶解度、穩(wěn)定性，增強藥物的生物利用度，降低藥物的毒副作用，豐富藥物的劑型選擇，提高藥物的順應(yīng)性，展示了巨大的應(yīng)用前景。納米制劑技術(shù)應(yīng)用于多肽蛋白類藥物， 16 已經(jīng)成為提高多肽蛋白類藥物生物利用度的主要手段之一。 但目前 納米激素及相關(guān)藥物 的研究主要還處于體外和動物實驗階段，欲應(yīng)用于臨床，還需大量的研究和人體實驗。下面向大家具體介紹一部分國內(nèi)外正在開展的 納米激素及相關(guān)藥物的研究工作。 米非司酮固體脂質(zhì)納米粒 米非司酮（ mifepristone）為新型抗孕激素 藥物 ， 該藥物 無孕激素、雌激素、雄激素及抗雌激素活性， 但 能與孕酮受體及糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，對子宮內(nèi)膜孕酮受體的親和力比黃體酮強 5 倍。懷孕期間，米非司酮可增加子宮肌層對前列腺素誘導(dǎo)收縮的敏感性，因此對受孕各期妊娠均有引產(chǎn)效應(yīng)，可作為非手術(shù)性抗早孕藥。 市售米非 司酮片劑（ 25 mg， 200 mg）口服生物利用度 70％，血漿蛋白結(jié)合率 98％，經(jīng) hr 血藥濃度達(dá)峰值，作用維持 12 hr， t1/2 為 18 hr[2]。 目前，小劑量米非司酮作為一種有發(fā)展前景的緊急避孕藥引起了極大關(guān)注，因而謝長生等 [23~26] 研究制備了 米非 司酮 固 體 脂 質(zhì) 納米 粒（ solid lipid nanoparticles, SLN），以提高小劑量米非司酮的生物利用度。研究采用改進(jìn)的高剪切乳化超聲技術(shù)制備 SLN。精密稱取一定量的 單硬脂酸 甘油酯、表面活性劑等原料，將 單硬脂酸 酸甘油酯和卵磷脂在約 80℃ 熔融，加入米非司酮至完全混溶，將加有甘油和表面活性劑的同溫度的熱水加入上述熔融體中，再用改進(jìn)的高剪切乳化超聲的方法制備乳液，得到呈微藍(lán)色的透明液體，再置于冰箱中迅速冷卻形成 SLN 混懸液 ，制得 SLN 的表