【文章內(nèi)容簡介】 ? 從血漿中攝取， ? 從乙酸開始進(jìn)行合成。 ? 性激素分別在兩性的性腺中合成；在腎上腺皮質(zhì)部分，既可合成腎上腺皮質(zhì)激素，也合成少量性激素。 二、甾體雌激素 ? 促進(jìn)雌性附性器官及副性征的發(fā)育和維持； ? 最早被發(fā)現(xiàn)的甾體激素； ? 1923年從卵巢提取物中發(fā)現(xiàn)； ? 屬于 A環(huán)芳香類甾體化合物。 雌二醇 天然雌激素 ? 雌二醇 (Estradiol)、雌酮 (Estrone)和雌三醇（ Estriol） ? 雌二醇 雌酮 雌三醇：活性比 1 : : ? A環(huán)芳香類甾體化合物 雌酮 雌三醇 在酶的作用下三者互相可轉(zhuǎn)化 體內(nèi)合成 ? 睪酮經(jīng)芳構(gòu)化酶將 A環(huán)芳構(gòu)化而成； ? 局部雌激素的產(chǎn)生對腫瘤的增生具有重要作用，芳構(gòu)化酶抑制劑可減少雌激素的合成并且可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長。 ? 可用來治療乳腺癌。 天然雌激素的吸收和代謝 ? 可從皮膚、黏膜、胃腸道等途徑吸收，口服后在胃腸道受微生物降解，并且在肝臟中迅速代謝失活。 ? 口服無效 ，可做成霜?jiǎng)┗蛲钙べN劑通過皮膚吸收，也可做成栓劑用于陰道經(jīng)黏膜吸收。 ? 在體內(nèi)以 硫酸酯鈉鹽 或 葡萄糖醛酸苷 的形式，成為水溶性化合物從尿中排出。 雌二醇的結(jié)構(gòu)改造 ? 雌二醇有極強(qiáng)的生物活性： ? 108～ 1010mol/L對靶器官即能表現(xiàn)出活性。 ? 在肝及胃腸道中迅速失活，口服無效。 ? 改造目的：使用方便、能夠口服、能夠長效。 炔基化 成醚、成酯 成酯 炔雌醇 3環(huán)戊醚 ? 口服及注射長效雌激素； ? 醚化產(chǎn)物的脂溶性增大 – 能在體內(nèi)脂肪小球中貯存，慢慢降解后離解出 3羥基化合物而起作用。 炔雌醇（乙炔雌二醇） 口服有效，口服活性是Estradiol的 10－ 20倍。 因 17a位引入乙炔基后，在肝臟中 17b羥基的硫酸酯化代謝受阻，并且在腸胃道中可抵御微生物的降解作用。 尼爾雌醇 ? 乙炔雌三醇的環(huán)戊醚 (我國自行研制開發(fā)的 )； ? 雌激素活性小于炔雌醚， – 口服一片 5mg可延效一個(gè)月， – 藥物進(jìn)入體內(nèi)后緩慢地進(jìn)行脫烷基，產(chǎn)生 3羥基后發(fā)揮作用。 ? 苯甲酸雌二醇是 3位酯；戊酸雌二醇是 17b位酯化衍生物。 ? 能在植物油中溶解制成長效針劑，注射后在體內(nèi)酯酶水解的作用下，緩慢水解釋放出雌二醇發(fā)揮作用。 酯化產(chǎn)物 作用 ? 促進(jìn)和維持女性生殖器官和副性征的發(fā)育。 ? 治療更年期綜合癥、卵巢功能不全、閉經(jīng)、晚期乳腺癌、放射病及骨質(zhì)疏松癥等。 ? 用作女性避孕藥的配伍成分。 ? 主要副作用是惡心，其他不良反應(yīng)包括嘔吐、厭食和腹泄。如果開始用小劑量，逐漸加大劑量，可避免大多數(shù)副作用。劑量過大可加速骨閉合，抑制年青患者的骨骼發(fā)育。 三、非甾體雌激素及抗雌激素 ? 二苯乙烯類化合物 己烯雌酚 ?反式 己烯雌酚有效，順式無效，分子中兩個(gè)苯環(huán)取代相對稱 雌激素結(jié)構(gòu)活性的基本要求 ? Schueler（ 1946年）提出： ? 剛性甾體母核兩端的富電子基團(tuán) （ OH、 =O、 NH等）之間的距離應(yīng)在 nm； ? 分子寬度應(yīng)為 nm。 ? 己烯雌酚可代替雌二醇，活性更強(qiáng)； ? 可以很快從胃腸道吸收，在肝臟中失活很慢； ? 口服有效，多制成口服片劑應(yīng)用。 ? 己烯雌酚丙酸酯作為長效油劑使用，注射一次可延效 2 ～ 3天； ? 己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受性好。 ? 癌細(xì)胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進(jìn)入體內(nèi)后在癌細(xì)胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性。 己烯雌酚 ? 2,2二苯乙烯和三苯乙烯在鼠體內(nèi)具有弱的雌激素作用； ? 三苯乙烯類，是以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物。 枸櫞酸他莫昔芬 (Z)N,N二甲基 2[4(1,2二苯基 1丁烯基 )苯氧基 ]乙胺的枸櫞酸鹽 本品遇光不穩(wěn)定，對紫外光敏感，特別在溶液狀態(tài)時(shí)，光解產(chǎn)物為 E型異構(gòu)體和兩種異構(gòu)體環(huán)合而成的菲。 ? 他莫昔芬有兩種類型的結(jié)構(gòu)修飾： ? 在相當(dāng)于甾體母核 A環(huán)的苯環(huán)上取代 改變或移去二甲氨基乙氧基側(cè)鏈。 ?這兩種修飾對他莫昔芬與受體的親和力產(chǎn)生影響 ? 對乳腺的雌激素受體親和力較大，主要用于治療乳腺癌。 ? 與雌激素受體競爭結(jié)合，形成受體復(fù)合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。 抗雌激素作用機(jī)制 ? 在二苯乙烯類分子中的 C2位引入大體積的苯環(huán)，產(chǎn)生立體障礙，同時(shí)順式結(jié)構(gòu)均使得受體的結(jié)合受到影響。 ? 主要是在靶細(xì)胞中競爭性阻斷雌激素與細(xì)胞漿受體的結(jié)合，形成生物活性較低的 抗雌激素化合物 雌激素受體復(fù)合物 。 ? 后者雖然也能緩慢進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，但不能夠和核受體部位相互作用而激發(fā)出雌激素活性，同時(shí)也干擾雌激素受體的循環(huán)，使細(xì)胞溶質(zhì)不能及時(shí)得到受體的補(bǔ)充，從而表現(xiàn)出抗雌激素作用。 抗雌激素藥物的應(yīng)用 ? 乳腺癌 的治療 ? 可區(qū)分雌激素依賴型與非雌激素依賴型兩種，前者在癌細(xì)胞中存在大量的雌激素受體，使用抗雌激素藥物治療有顯著療效。 ? 不孕癥 的治療 ? 在避孕藥的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素通過負(fù)反饋機(jī)制抑制丘腦下部的促性腺激素的釋放，從而減少促卵泡激素的分泌，卵泡的生長成熟過程受抑制?？勾萍に厮幬锬茏钄啻萍に氐呢?fù)反饋，有促使排卵的作用，可用于不孕癥的治療。 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 三苯乙烯類是以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物，具有二苯乙烯的基本結(jié)構(gòu)，在雙鍵一端碳上引入二甲氨基乙氧苯基。 四、雄性激素和蛋白同化激素 ? 雄性激素是促進(jìn)男性及第二性征發(fā)育的激素，具有蛋白同化作用。 ? 可促進(jìn)男性性器官的形成、發(fā)育、成熟，并對抗雌激素，抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢垂體功能。 ? 臨床用于男性性腺機(jī)能減退癥、無睪癥及隱睪征；婦科疾病，如月經(jīng)過多、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥。 ? 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝、興奮骨髓造血功能，刺激血細(xì)胞的生成。 ? 老年骨質(zhì)疏松及小兒再生障礙性貧血。 雷洛昔芬 ? 1998年上市的 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。 ? 能呈現(xiàn) 組織特異性 地活化雌激素受體和抑制雌激素受體雙重活性。 ? 是指能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低血漿膽固醇水平。 可看作是三苯乙烯類化合物，有更好的剛性。 ? 對雌激素受體的親和力比較強(qiáng)， 拮抗子宮和乳腺細(xì)胞中的雌激素受體 ， 激動(dòng)骨細(xì)胞和心血管系統(tǒng)的雌激素受體 。 ? 因此用于治療絕經(jīng)后的婦女的骨質(zhì)疏松癥，降低冠心病的發(fā)生率。 ? 其療效與雌激素替代療法相近，但沒有雌激素的種種不良作用。 本品不會(huì)增加任何器官癌癥的發(fā)病率，不良反應(yīng)輕微。 蛋白同化激素 ? 對雄性激素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果得到一些雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增強(qiáng)的新化合物。 ? 即促使蛋白質(zhì)的合成代謝作用 (同化作