【文章內容簡介】 ［ 27］ 、熱控制 ［ 28］ 、超聲控制給藥系統(tǒng) ［ 29］ 等等。 固體脂質納米粒 固體脂質納米粒（ SLN）是由固體脂質制備的粒徑在 50nm~1000nm的納米載藥系統(tǒng)。 SLN常溫下為固態(tài)，非毒性的表面活性劑如泊洛沙姆、卵磷脂等可用來穩(wěn)定其結構?？刹捎靡殉墒斓母邏喝閯蚍ㄟM行制備，該工藝適用于工業(yè)化生產。另外，這種方法不使用有機溶劑，可以避免因有機溶劑殘留而導致的潛在毒性。同時， SLN還具有藥物控釋和靶向特性，較高的載藥量，改善藥物的穩(wěn)定性等優(yōu)點。用于 SLN制備的類脂材料有各種飽和脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸、癸酸及其三酰、（或二酰、 單酰）甘油酯；表面活性劑有各種卵磷脂、泊洛沙姆系列、聚山梨醇酯、膽酸類、丁醇等。 SLN的制備方法有超聲或高 剪切乳勻法 ［ 30］ 、高壓乳勻法 ［ 31］ 、溶劑乳化蒸發(fā)法 ［ 32］ 、微乳法 ［ 33］ 等。詳見本書第 6章。 陳大兵 ［ 34］ 以硬脂酸為載體材料制備了長循環(huán)的紫杉醇 Brij 固態(tài)脂質納米 粒 (BrijSLN)和 Poronic F68 固態(tài)脂質納米 粒 (F68SLN)， 延長了紫杉醇于體內的滯留時間，小鼠靜注 BrijSLN、 F68SLN 和常規(guī)注射劑后，紫杉醇在體內消除半衰期分別為 ， 和 。 而且生物利用度也較紫杉醉注射劑有較大提高， BrijSLN 和 F68SLN 的 AUC 分別為 和 ，而紫杉醇注射劑的 AUC 為。 脂質體 脂質體是由天然磷脂為主要成分構成的脂質雙分子層結構，其親水性部分形成膜的內外表面，而親脂性部分處于膜的中間，膜壁厚度約為 5nm~7nm，封閉所形成囊的直徑一般在在幾十納米到幾十微米之間。脂質體用于藥物載體的研究已經(jīng)有三十余年的歷史，技術已相對成熟。脂質體載藥系統(tǒng)同樣具有藥物的緩釋和靶向特性，增加藥物在體內外的穩(wěn)定性，降低藥物的毒性，提高藥 物的治療指數(shù)等作用。與其他載藥系統(tǒng)相比，脂質體所具有的結構可修飾性使開發(fā)具有特殊功能的載藥系統(tǒng)如靶敏感脂質 體 ［ 35］ 、隱形脂質體 ［ 36］ 、免 疫脂質體等成為可能。納米尺度的脂質體具有較高的穩(wěn)定性。20nm~50nm 的單層脂質體進入人體后，能增加藥物在靶區(qū)的聚集，并能延長其在血液中的半衰期。脂質體的制備方法主要有超聲分散法、微乳法、注入法及逆相蒸發(fā)法等。詳見本書第 6 章。 脂質體用于中藥制劑中的研究有一些報道。張中冕 等 ［ 37］ 制 備了豬苓多糖脂質體并進行抗肝轉移癌的研究，結果表明，脂質體包裹同等劑量的豬苓多糖能顯著 減少轉移性肝癌的結節(jié)數(shù)目 (Ｐ )。丁玉玲等 ［ 38］ 制 備了人參皂甙復層脂質體，粒徑分布為 m ~ m，并具有良好的穩(wěn)定性。采用 260 適當?shù)闹|材料還可以制備成靶向性脂質體。例如用含有 pH 敏感基團的脂質如二油酰磷脂酰乙醇胺 (DOPE)等制備的 pH 敏感脂質體不僅可增加脂質體的靶向 性 ［ 39］ ，還可使其具有長循環(huán)特征 ［ 40］ 。 用 PEG修飾可制成溫度敏感脂質體 ［ 41］ 、通過單抗與脂質體連接可制成免疫脂質體 ［ 42］ 。并可聯(lián)合應用制備具有雙重功能的脂質體如 pH 敏感的免疫脂質體 ［ 43］ 等。這些研究為中藥脂 質 體的研究提供了廣闊的思路。 藥質體系藥物通過共價鍵與脂質結合形成脂質前藥，再按上述制備方法得到脂質納米粒。在藥質體中，藥物與脂質形成的復合物既是活性成份又是載體，因而具有良好的生物相容性，可有效提高藥物對生物膜的穿透能力。通過制備中藥藥質體的方法可有效促進某些中藥的吸收，從而達到提高其生物利用度的目的。 微乳 微乳由油、水、表面活性劑和助表面活性劑四部分組成，是一種粒徑在 10nm~100 nm 之間的乳滴分散在另一種液體中形成的各向同性的熱力學穩(wěn)定的膠體分散系統(tǒng)。表面活性劑的量一般至少 在10%以上。微乳液中同時存在水相和油相，具有良好的溶解性能，既能溶解非極性的疏水性藥物，又能溶解極性的親水性藥物。根據(jù)油相和水相及乳化劑的性質和配比的不同，分別能形成油包水 (W/ O)和水包油 (O/W)兩種微乳液形式。因此，微乳作為納米載藥系統(tǒng)，可以增加難溶性藥物的溶解度，增強水溶性藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度，同時使藥物具有緩釋功能，降低藥物的毒性。如Brime 等 ［ 44］ 制備 的兩性霉素 B 微乳，其半數(shù)致死量較常規(guī)制劑提高近一倍：微乳 ，常規(guī)制劑 。理論上講微乳的制備不 需要外力做功，在實際制備中只需常規(guī)攪拌即可，從而避免了象高速攪拌、高剪切及高溫等劇烈的條件，有效防止不耐高溫藥物的降解，并適合于工業(yè)化的制備。微乳具有較高的擴散性和皮膚滲透性，因而在透皮吸收制劑的研究方 面受到極大關注。詳見本書第 4 章。 微乳技術在中藥的外用制劑中具有較廣闊的應用前景，吳永良等 ［ 45］ 將 含有紅花、川芎、乳香、沒藥、當歸、樟腦、冰片等成分的油搽劑制備成外用的穩(wěn)定的微乳劑型。注射用的中藥乳劑如 欖香烯乳注射 液 ［ 46］ 、薏以仁注射用乳劑 ［ 47］ 等已有研究和應 用報道，但注射用中藥微乳尚未見報道。根據(jù)微乳 的特點，制備注射用的中藥微乳應該是可行的。 固體分散體 固體分散體是指運用固體分散技術將藥物高度分散于惰性的載體中，形成一種以固體形式存在的分散體。藥物在載體中以分子聚集體、微晶或無定形形式存在，粒徑可達到 1nm~100nm。固體分散技術可顯著增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度。 ER34122 是一種新的脂氧合酶和環(huán)氧化酶的雙重抑制劑，但其水溶性非常差。 Kushida 等 ［ 48］ 將其 制備成羥丙基甲基纖維素 (HPMC)的固體分散 261 體，其溶解速度和溶出率均顯著高于其物理混合物和純化合物。動 物藥代動力學實驗表明，固體分散體的達峰濃度 (Cmax)和藥時曲線下面積 (AUC)均較純化合物增加約 100 倍。 近年來，隨著高分子材料科學的發(fā)展，具有各種功能的輔料被用于固體分散技術中，其應用領域得到極大的拓展。單純應用水溶性的輔料如聚乙烯吡咯烷酮（ PVP）、聚乙二醇（ PEG）、尿素等可以改善難溶性藥物的溶出。加入 難溶性的高分子材料如乙基纖維素以及其它輔料如硬脂酸等可以使制備的固體分散體具有緩釋的特征。同時水溶性藥物也可采用這種方式制備其緩釋劑型，擴大了固體分散技術的應用對象。采用腸溶性的輔料如丙烯酸 樹酯、羥丙基甲基纖維素等可以制備定位于小腸釋放的固體分散體。固體分散體常用的制備方法有共沉淀法、熔融法 ［ 49］ 和溶劑熔融法 ［ 50］ ，近年來一些新的方法也被用于固體分散體的制備，如超臨界流體技術 ［ 51］ 等。固體分 散體為中間劑型，制備成固體分散體的藥物可根據(jù)需要進一步制成片劑、膠囊、滴丸等下游制劑。 固體分散技術在中藥的研究有著較廣泛的應用，用于制備固體分散體的一般為中藥的有效成份和有效部位。水飛薊賓 (silibinin) 是菊科植物水飛薊 (Silybum marianum Gaertn.)果實中的一類 黃酮成分 ，具有保肝、降血脂、抗氧化等諸多藥理活性，但由于它難溶于水 ， 口服生物利用度低。鄧莉等 ［ 52］ 以尿素、 PVP、泊洛沙姆 188 等為載體，用熔融法和共沉淀法制備水飛薊賓固體分散體，顯著提高了水飛薊賓的溶解度和溶出速度。水飛薊賓的平衡溶解度為 mg/ml；水飛薊賓 PVP(1:4)固體分散體、水飛薊賓 泊洛沙姆 188（ 1:5）固體分散體、水飛薊賓 尿素（ 1:4）固體分散體的平衡溶解度分別為 mg/ml， mg/ml， mg/ml。 固體分散體由于制備工藝相對簡單而效果 明顯已引起國內中藥生產企業(yè)的廣泛關注，并在臨床上有廣泛的應用。如復方丹參滴丸已經(jīng)作為處方藥品進入俄羅斯、韓國、阿聯(lián)酋等國家。 分子包合物 分子包合物主要指的是環(huán)糊精包合物。環(huán)糊精（ cyclodextrin , CD）是由 6~12 個葡萄糖分子的以α 1， 4 糖苷鍵相連形成的低聚糖化合物。常見的環(huán)糊精有α CD、β CD、γ CD，分別由 8個吡喃葡萄糖組成。環(huán)糊精的結構為內徑 ~ 環(huán)狀中空的外親水內疏水的圓筒狀分子。形狀和大小適合的親脂性分子或基團能進入空腔，通過弱相 互作用力形成超分子包合物。這種結構形成了真正意義上的分子包合體，這種超分子體系與原來作為客體化合物的藥物相比，一方面 可改善藥物的多種理化性質和提高藥物的生物活性，如 增加藥物的水溶性和穩(wěn)定性，提高靶向性，促進透膜吸收，減少毒副作用和刺激性，提高生物利用度等作用 ［ 53］ ，另一方面環(huán)糊精分子使藥物處于納米級的分散狀態(tài)，擴大了藥物的吸收面積，并且具有緩釋的效果 ［ 54］ 。天然環(huán)糊精由于水溶性較小，其使用范圍受到了限制。為了克服該缺點，人們對其衍生物進行了大量的研究。環(huán)糊精衍生物（ CDDs）是將空 262 腔結構中朝向外側的伯羥 基和仲羥基經(jīng)過不同取代而得到的。按水溶性的不同可分為親水性衍生物、疏水性衍生物、雙親性衍生物和可離子化型衍生物。不同的衍生物具有不同的性質，以達到控制釋藥速率和時間的作用。 許多從中藥材中提取的有效成份和有效部位為疏水性物質，環(huán)糊精分子的內疏水外親水結構可顯著地增加這些物質的溶解度。齊墩果酸的β CD 包合物可使它的溶解度提高 12 倍，累積溶出率增大 6倍 ［ 55］ 。揮發(fā)油是中藥中常用的一類活性化合物，但由于其高揮發(fā)性使其應用受到限制，利用環(huán)糊精分子的包合功能可有效地克服這方面的缺點。纈草油是中藥痙痛定的主要成分之 一，但其揮發(fā)性強，對光和熱不穩(wěn)定，且油狀液不易制粒。采用β 環(huán)糊精包合后，在加速試驗的條件下其穩(wěn)定性明顯提高 ［ 56］ 。環(huán)糊精不僅可以單獨用于制備納米載藥系統(tǒng)，也可與其它納米載藥系統(tǒng)聯(lián)合應用，以達到進一步提高療效，降低毒性的目的。例如經(jīng)過修飾的脂質體可以將藥物輸送到特定部位而具有明確的靶向性，但它對疏水性藥物的載藥量受到限制。而環(huán)糊精可以增加疏水性藥物的的溶解性但無任何靶向性，二者同時使用則可達到取長補短的效果 ［ 57］，［ 58］ 。環(huán)糊精在聚合物納 米載藥系統(tǒng)中的應用也可得到類似的結果?？梢灶A期，這些技術在中藥疏 水性有效成份或有效部位的應用同樣會取得良好的效果。 納米中藥研究中的幾個問題 中藥納米載藥系統(tǒng)的研究需要多種高新技術的集成。從原料的處理、活性成分的分離純化、納米載藥系統(tǒng)的制備、劑型的研究到中藥新藥臨床前研究中的制劑穩(wěn)定性以及安全性評價等方面，每一步都相對獨立但又互相關聯(lián)，只有把握好每個環(huán)節(jié)才有可能最終獲得能充分體現(xiàn)“納米效應”的納米中藥制劑。如圖 91 所示。 1．中藥活性成分的提取分離 用于納米載藥系統(tǒng)的中藥活性成分的質量應該是穩(wěn)定可控的。這就要求在提取與純化過程中，盡可能充分利用現(xiàn)代中 藥的提取純化方法如半仿生提取、超聲提取、超臨界流體萃取、大孔樹脂吸附、膜分離等技術，在藥理活性指導下得到原藥的有效成份、有效部位或有效部位群，為提高藥物納米化的有效性和質量的可控性打下基礎。