引起藥物性肝損害常見(jiàn)藥物及相關(guān)機(jī)制doc(編輯修改稿)
2025-08-14 03:48 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 質(zhì)網(wǎng) （微粒體）處進(jìn)行。此系由一組藥酶 （又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。有時(shí)羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解，脫去原來(lái)的烷基或氨基等。其反應(yīng)可概括如下 :D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP （注：D=藥物；A=細(xì)胞色素P450）藥酶是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，其中最重要的是細(xì)胞色素P450（以下簡(jiǎn)稱P450），其他有關(guān)的酶和輔酶包括：NADPH細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b磷脂酰膽堿和NADPH等。P450是一種鐵卟啉蛋白，能進(jìn)行氧化和還原。當(dāng)外源性化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞后，即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與氧化型P450結(jié)合，形成一種復(fù)合物，再在NADPH細(xì)胞色素P450還原酶作用下，被NADPH所提供的電子還原，并形成還原型復(fù)合物。后者與分子氧（O2）作用，產(chǎn)生含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與O2形成H2O，同時(shí)藥物（或毒物）被氧化成為氧化產(chǎn)物。 P450：藥物代謝的第一相反應(yīng)，主要在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進(jìn)行，此過(guò)程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進(jìn)，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450酶系包括二個(gè)重要的蛋白質(zhì)組分：含鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。藥物與P450結(jié)合位點(diǎn)與血紅素分子非常接近，有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥物與氧化型P450結(jié)合，此時(shí)血紅素的鐵為三價(jià)鐵（Fe3+），通過(guò)NADPH還原酶的作用，將NADPH的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價(jià)（Fe2+）。還原型的P450藥物復(fù)合物與氧分子作用，成為含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與氧生成H2O，同時(shí)藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+）。如此反復(fù)循環(huán)，使藥物進(jìn)行第一相的代謝。P450實(shí)際上為同一家庭的多種異構(gòu)型。迄今為止，人類P450的基因已發(fā)現(xiàn)有27種，編碼多種P450?；旧戏殖芍辽?個(gè)基因族，又可進(jìn)一步區(qū)分為不同亞族。其分類為CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亞族的分類按英語(yǔ)A、B、C……和阿拉伯?dāng)?shù)字1，2，3，……進(jìn)一步分類。按其功能，人類的P450可分成二類。CYP1，2，3，主要代謝外源性化合物，如藥物、毒物等，有交叉的底物特異性，?？杀煌庠葱晕镔|(zhì)誘導(dǎo)，在進(jìn)化過(guò)程中，其保守性差。GYP4則主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)，有高度特異性，通常不能被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)，在進(jìn)行過(guò)程中相對(duì)保守。此類P450在類固醇、脂肪酸和前列腺素代謝中起作用。在藥物代謝中起重要作用的P450。一般說(shuō)來(lái)，藥物經(jīng)過(guò)第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過(guò)第二相的結(jié)合作用，通過(guò)膽汁或尿液排到體外。但有些藥物，在P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對(duì)肝細(xì)胞肝毒性的代謝物。2． 第二相反應(yīng)藥物經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，往往要通過(guò)結(jié)合反應(yīng)，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。藥物的結(jié)合反應(yīng)有兩種類型，第一種藥物與活性基團(tuán)結(jié)合（表392），第二種是被激活的藥物與有關(guān)化合物結(jié)合通過(guò)結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過(guò)膽汁或尿液排出體外。藥物結(jié)合作用的相對(duì)能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙酰化和甲基化是高能力組，甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合為低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（PAPS）含量有一定的限度。如低劑量的撲熱息痛，主要是與硫酸結(jié)合，高劑量時(shí)則主要與葡萄糖醛酸結(jié)合；很大劑量時(shí)，由于結(jié)合能力耗竭，可能通過(guò)第一種途徑，生成N羥基衍生物，造成肝損害。發(fā)病機(jī)制藥物在體內(nèi)代謝過(guò)程中，大多數(shù)需經(jīng)肝臟生
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