【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 1/C = b1π + b2π2 +b3Es + b4σ +……+ b 0 ?C :化合物產(chǎn)生一定效應(yīng)的摩爾濃度 ?π:化合物取代基的疏水性參數(shù) ?Es :化合物取代基的立體效應(yīng)參數(shù) ?σ:化合物取代基的電子效應(yīng)參數(shù) 日本 :古賀 弘等 ?以 R1~R8=H作為先導(dǎo)化合物，在這些取代位置上引入不同取代基，并以對(duì)大腸桿菌 NIHJ JC2的最低抑制濃度（ MIC）作為 QSAR分析中的活性參數(shù) 第一步分析： ?事先確定 R1=Et, R7=R8=H, 考察 R6取代基變化對(duì)生物活性的影響，共合成化合物共 8個(gè)（ H、 F、 Cl、 Br、I、 Me、 OCH NO2），得方程： log1/MIC=(177。 )[Es(6)](177。 ) [Es(6)]+ ? n=8。 r=。 s=。 F= ?其中 Es(6)表示 6位取代基的 立體參數(shù) ?表明 R6對(duì)活性影響主要是 立體效應(yīng) ? [Es(6)]0=－ F與 Cl之間，從合成難易考慮選定 R6=F 第二步分析： ?考察第 8位的取代基效應(yīng)，確定 R1=Et，設(shè)計(jì)的 7個(gè)衍生物（ R8= H、 F、 Cl、 Me、 OCH Et、 OEt），得方程： log1/MIC=(177。 )[B4(8)]2 +(177。 ) [B4(8)] 177。 ? n=7。 r=。 s=。 F=。 ? 其中 B是 Sterimol的分子體積參數(shù)。表明 R8對(duì)活性的影響是 立體效應(yīng) ，拋物線(xiàn)的相關(guān)其最適值[B4(8)]0=，定位在 R8=Cl 第三步分析： ?考察 R7的影響，確定 R1=Et、 R7= H、 NO Ac、 Cl、 Me、 NMe哌嗪，在所得到的 8個(gè)衍生物中，雖然 R7引入取代基可使活性增加 10~30倍，卻未能獲得顯著的相關(guān)方程 第四步分析 ： ?綜合研究 8位取代基的影響，并引入指示變量 I（ 7），當(dāng) R7有取代時(shí)， I（ 7） =1，得方程： log1/MIC=(177。 )[Es(6)](177。 ) [Es(6)] +(177。 )I(7)(177。 ) [B4(8)]2 + (177。 ) [B4(8)]+ n=21。 r=。 s=。 F= ? R7位置若有取代，可增加活性 log單位。 8位綜合分析，預(yù)示最適取代 log1/MIC可達(dá) ；而單取代最高活性?xún)H為 5左右，可增加 200倍 以上 第五步分析： ?進(jìn)一步研究 R7位置的影響，合成了 R6=F， R1=Et而 7位有不同取代基的衍生物 22個(gè)（如： Cl、 Me、 NMe2及雜環(huán)基團(tuán)如取代的哌嗪、吡啶基等），得方程： log1/MIC=(177。 )[π(7)](177。 ) [π(7)] –(177。 )I(7NCO)+ ? n=22。 r=。 s=。 F=。 [π(7)]0= ?活性與 R7的 疏水性 成拋物線(xiàn)型，為要達(dá)到疏水常數(shù)的最適值，在 R7=（ π= 哌嗪基）， R7=（ π ? =） 之一選擇可獲最佳取代 ?由于上述五步均在 R1=Et情況下獲得，為考察 R1取代基效應(yīng)，在 R6=F、 R7=哌嗪基的情況下，共合成 8個(gè)衍生物（ Et、 OMe、 CH=CH CH2CH2 F、 CH2CHF2等），得方程： log1/MIC=(177。 )[L(1)]2+ (177。 ) [L(1)] – n=8。 r=。 s=。 F=。 L0= L(1)是 Sterimol長(zhǎng)度參數(shù)，從方程可知最適值 L0=，恰好與 乙基 相符（ L=） 第六步分析： 綜合以上六步 QSAR分析 ?最佳選擇應(yīng)為 R1=Et； R6=F或 Cl ?R7=哌嗪 或 NMe2 ?R8=Cl或 Me 第七步分析： ?將上述各步的化合物聚集一起，得方程： log1/MIC=(177。 ) [L(1)]2 +(177。 ) [L(1)](177。 )[Es(6)](177。 )[Es(6)] +(177。 )I(7)(177。 )I(7NCO)(177。 )[B4(8)](177。 )[B4(8)](177。 )[Σπ(6,7,8)](177。 )Σπ(6,7,8)(177。 ) ΣF(6,7,8) n=71。 r=。 s=。F= ?可以看出每個(gè)取代基對(duì)活性的影響呈相加性 ?由 QSAR獲得了以上信息后，研究者注意到對(duì)不同細(xì)菌感染的實(shí)際抗菌作用、毒性和合成難易，選擇了 諾氟沙星 。它呈現(xiàn)了很高的活性，與萘啶酸相比，對(duì)不同細(xì)菌的抑制作用增強(qiáng)15~500倍，比以前選擇的任何一種吡酮酸類(lèi)似物更具有 廣譜 的抗菌作用。而且對(duì)革蘭氏 陰性菌 包括對(duì) 綠膿桿菌 的抑制作用比慶大霉素更強(qiáng) 用 QSAR預(yù)測(cè)化合物的抗菌活性 ? R1， R6， R8的立體因素對(duì)抗菌活性至關(guān)重要，還可以用預(yù)測(cè)某些化合物的抗菌活性 ?預(yù)測(cè)那些 R1取代基的長(zhǎng)度（ L）約為 1010m的基團(tuán)，如乙基、乙烯基、甲氧基、甲氨基、氟乙基、環(huán)丙基 ? R6取代基 Es值約為 ，如氟、氯、氧、氮 ? R7取代基 π值約為 ，如哌嗪基、氨基哌啶基、氨基吡咯烷基 ?R8取代基的 B4值約為 1010m的基團(tuán)，如氟、氯、溴、甲基、亞甲基、氧的化合物具有相當(dāng)于或優(yōu)于諾氟沙星的抗菌活性 ?這一預(yù)測(cè)被后來(lái)的諸如氧氟沙星、氟羅沙星、環(huán)丙沙星等所證實(shí)。但所得的這一方程對(duì)某些藥物的預(yù)測(cè)也出現(xiàn)了較大的偏差。如 1位的對(duì)氟苯基喹諾酮對(duì)大腸桿菌的活性與諾氟沙星相當(dāng)，但用方程預(yù)測(cè)時(shí)活性卻較低 構(gòu)效關(guān)系 ? N1位上的取代基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)很大，其取代基可以為 脂肪烴基 和 芳烴 ? 2位上引入取代基后，其活性減弱或消失。（這可能是因?yàn)?2位取代基的空間位阻作用干擾吡喹酮類(lèi)藥物與受體結(jié)合 ) ? 與 羧基 和 酮基 相聯(lián)的 3位和 4位 被認(rèn)為是喹諾酮與 DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合是 必不可少 的 ? 對(duì) 3位羧基的較大修飾可使抗菌活性消失 ? 4酮基用其它基團(tuán)取代都形成無(wú)活性的化合物 NOR 1R 2R 3C O O H12345678? 在 5位取代會(huì)降低抗菌活性，但 5氨基 喹諾酮在體外的抗菌活性遠(yuǎn)強(qiáng)于環(huán)丙沙星。 C5位氨基取代可提高吸收或組織分布 ? C6位取代基中，氟原子的引入可導(dǎo)致其抗菌活性產(chǎn)生戲劇性的增加， F比 H大 30倍 。與改善了與 DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合性（ 2~17倍）和細(xì)胞滲透性（ 1~70倍）有關(guān) ? 在 C7位有一個(gè) 哌嗪基團(tuán) ，其抗 G菌和 G+包括許多綠膿桿菌菌株的抗菌 作用大大增加 ，遠(yuǎn)優(yōu)于早期的喹諾酮類(lèi)藥物 ? C8引入取代基對(duì)紫外光穩(wěn)定、減少光毒性 NOR 1R 2R 3C O O H12345678吡哌酸 ? 化學(xué)名： 8乙基 5,8二氫 5氧 2(1哌嗪基 )吡啶并 [2,3d]嘧啶 6羧酸 ? 微黃或淡黃結(jié)晶粉末；溶解度差 (有機(jī)溶劑 )；酸堿兩性 (NaOH or AcOH)；對(duì)光不穩(wěn)定，會(huì)變?yōu)槲埸S色 NNNC O O HONH N吡哌酸的代謝與藥效 ?體內(nèi)代謝穩(wěn)定， 24 h尿中原藥占 50% ?臨床主要用于：尿道、腸道感染的疾病療效優(yōu)異，耳道、鼻和皮膚軟組織感染 諾氟沙星（別名：氟哌酸） ?化學(xué)名： 1乙基 6氟 4氧代 1,4二氫 7(1哌嗪基 )3喹啉羧酸 ?抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)；口服吸收好，副作用小 NONF C O O HNH諾氟沙星的特點(diǎn) ?理化性質(zhì) ：白色或淡黃色結(jié)晶； ℃ ?溶解度差 ；在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶 ?藥效 ：廣譜；強(qiáng)效；口服吸收好，用于尿道、腸道感染 ?代謝 ：體內(nèi)幾乎不被代謝，絕大部分自尿排出，尿中藥物濃度極高， T1/2= h 不穩(wěn)定性 諾氟沙星室溫保存 5年未發(fā)現(xiàn)異常，但日光照射 30天后，可檢出以下三種分解產(chǎn)物 NO HOFNHNH2ONO HOFNH2ONFNONH環(huán)丙沙星（ Ciprofloxacin） ?理化性質(zhì) ：白色或淡黃色結(jié)晶；溶解度差； 310℃ ，藥用鹽酸鹽和乳酸鹽 ?藥效 ：廣譜；強(qiáng)效； 優(yōu)于同類(lèi)其他藥物，頭孢菌素和氨基糖甙類(lèi)抗生素 。在臨床被廣泛應(yīng)用，并用于耐藥菌引起的感染 ?代謝 ： t1/2=35 h, 50%以原藥排出 NOO HOFNH N氧氟沙星 Ofloxacin（奧復(fù)星） 左旋光學(xué)異構(gòu)體 S() ：左氟沙星（來(lái)立信） 活性是外消旋體的 2倍，右旋體的 812倍，水溶性大副作用小 NOO HOFNNONOC O O HOFNNH3C C H3左氧氟沙星 司帕沙星 Sparfloxacin 特點(diǎn) ：抗菌譜廣，活性強(qiáng)，為環(huán)丙沙星的 8倍，尤其對(duì)肺炎球菌、支原體、衣原體、結(jié)核桿菌活性強(qiáng)，與異煙肼和利福平相當(dāng) NOO HOFNH NFN H2C H3H3C喹諾酮類(lèi)藥物化學(xué)性質(zhì)研究 ?早期藥物： 3羧酸的氫和 4位酮羰基形成弱性氫鍵，使羧酸氫質(zhì)子的離解程度降低， pKa值約 ~ ?第三代藥物 7位都有一個(gè)堿性的哌嗪基團(tuán)產(chǎn)生另一個(gè) p