【正文】 抗代謝物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理 抗菌增效劑 ?所謂抗菌增效劑 （ Antibacterial synerists） 是一類(lèi)與某類(lèi)抗菌藥物配伍使用時(shí) ， 以 特定的機(jī)制增強(qiáng) 該類(lèi)抗菌藥物 活性 的藥物 。 目前臨床上使用的抗菌增效劑不多 ， 增效原理亦各不相同 ，一般是一種抗菌增效劑只能對(duì)某類(lèi)特定的抗菌藥物增效 ， 而不能廣泛地對(duì)各類(lèi)抗菌藥物起增效作用 ?甲氧芐啶 （ Trimethoprim, TMP）是在研究抗瘧藥的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的藥物，能可逆性地 抑制二氫葉酸還原酶 ， 阻礙 二氫葉酸 還原 為 四氫葉酸 ， 影響 輔酶 F的 形成 ，從而影響 微生物 DNA、 RNA及蛋白質(zhì)的 合成 ，抑制微生物的生長(zhǎng)繁殖。甲氧芐啶對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌具有廣泛的抑制作用 O C H3O C H3O C H3C H2H2NN H2NN甲氧芐啶?甲氧芐啶對(duì)磺胺類(lèi)藥物有增效作用，原因是 磺胺類(lèi)藥物干擾二氫葉酸合成酶對(duì) PABA的利用， 阻斷二氫葉酸的合成，而 甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶 ，阻斷二氫葉酸還原成四氫葉酸，合用時(shí)可使細(xì)菌體內(nèi)的四氫葉酸合成受到 雙重阻斷 ，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，故 TMP稱(chēng)為磺胺增效劑。后來(lái)發(fā)現(xiàn) TMP與四環(huán)素合用時(shí)也可增強(qiáng)抗菌作用 甲氧芐啶衍生物 NNN H2C H2NH2O C H2C H2O C H3O M eO M eNNN H2C H2NH2S C H3O M eO M eNNN H2C H2NH2BrO M eO M e四氧普林 T e tr o x o p r i m美替普林 M e ti o p r i m 溴莫普林 B r o d i m o p r i m磺胺嘧啶（ Sulfadiazine， SD） ?為 兩性化合物 ， 在稀鹽酸及強(qiáng)堿中溶解 ?鈉鹽水溶液能吸收空氣中的二氧化碳 ， 析出磺胺嘧啶沉淀 。 本品在腦脊髓液中濃度較高 ， 對(duì)預(yù)防和治療流行性腦炎有突出作用 NNS O2N HH2N磺胺甲異噁唑（ Sulfamethoxazol， SMZ） 化學(xué)名為 4氨基 N（ 5甲基 3異噁唑基）苯磺酰胺，又名磺胺甲基異噁唑、新諾明（ Sinomin） ?具有芳伯氨基，會(huì)發(fā)生重氮化 偶合反應(yīng)，生成橙紅色沉淀 S O2N HH2NC H3ON?為 兩性化合物 ，在稀鹽酸、氫氧化鈉試液和氨試液中易溶 ?半衰期為 11小時(shí)，抗菌譜較廣，常與抗菌增效劑甲氧芐啶（ TMP）合用，即將 SMZ和 TMP按 5∶ 1比例配伍，組成 復(fù)方新諾明 ，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍 ?臨床主要用于泌尿道和呼吸道感染、傷寒及布氏桿菌病等 甲氧芐啶（ Trimethoprim,TMP） 化學(xué)名為 5[(3,4,5三甲氧苯基 )甲基 ]2,4嘧啶二胺，又名甲氧芐氨嘧啶 ?為廣譜抗菌藥 ， 對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛的抑制作用 ， 與磺胺類(lèi)藥物及四環(huán)素 、 慶大霉素等抗生素合用時(shí)有明顯的增效作用 ?常與 SMZ或磺胺嘧啶合用 ， 治療呼吸道感染 、 尿路感染 、 腸道感染 、 腦膜炎和敗血癥等 ， 也可以和長(zhǎng)效磺胺 （ 如磺胺多辛 ） 合用 ， 用于耐藥惡性瘧的防治 NNN H2C H2NH2O M eO M eO M e甲氧芐氨嘧啶的合成 ?以 3,4,5三甲氧基苯甲醛 為原料，在 甲醇鈉 存在下，與 甲氧丙腈 縮合，生成 β甲氧基 α（ 3,4,5三甲氧基苯甲叉基） 丙腈 （ I） ；再在甲醇鈉存在下，與 硝酸胍 環(huán)合得 甲氧芐氨嘧啶 甲氧芐氨嘧啶的合成路線(xiàn) C H3OC H3OC H3OC H OC H3O C H2C H2C NC H3O N aC H3OC H3OC H3OH C = C C NC H2O C H3H2N C N H2. H N O3N HC H3O N a ,C H3OC H3OC H3OC H2NNN H2N H2△（Ⅰ）甲氧芐氨嘧啶原料的合成 ?以 沒(méi)食子酸 為原料，與 硫酸二甲酯 反應(yīng)，生成 三甲氧基苯甲酸 ；在硫酸催化下與甲醇進(jìn)行 酯化 反應(yīng)， 得 3,4,5三甲氧基苯甲酸酯 ，與水合肼反應(yīng)生成 3,4,5三甲氧基苯甲酰肼 ；再在氨堿性溶液中，以鐵氰化鉀 氧化 ，得 3,4,5三甲氧基苯甲醛 甲氧芐氨嘧啶原料的合成路線(xiàn) O HO HOHC O O HN a O H( C H3)2S O4C O O HO M eO M eM e OC H3O HH2S O4O M eM e O O M eC O O C H3H2N N H2. H2OO M eM e O O M eC O N H N H2K3F e ( C N )6N H4O HO M eM e O O M eC H O（Ⅱ）（Ⅲ）（Ⅳ）第二節(jié) 喹諾酮類(lèi)抗菌藥物 Quinolone Antimicrobial Agents ?具有 1,4二氫 4氧代喹啉 3羧酸結(jié)構(gòu)的合成化合物。研究發(fā)現(xiàn)除喹啉酮以外的一些氮雜喹啉酮亦有抗菌活性，它們共同的基本結(jié)構(gòu)是 1,4二氫 4氧代吡啶 3羧酸 ，因此這一類(lèi)藥物也可稱(chēng)為吡酮酸類(lèi)（ Pyridonecarboxylic Acids）藥物 X NOC O O HRR?世界已上市的最常用的品種有： ? 諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、妥舒沙星、氟羅沙星、斯帕沙星、佐氟沙星 等十多個(gè)品種 ?其特點(diǎn)是： 抗菌譜廣，抗菌力強(qiáng)，副作用輕，可以口服與注射。 適合于內(nèi)服與外用，不產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，耐藥性很小 第一個(gè)喹諾酮類(lèi)抗菌藥物 1962， Lesher, 萘啶酸 NNOC O O HH3CC H2C H3喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的發(fā)展 ?第一階段 (1962~1969年 )主要代表藥物是 萘啶酸、吡咯酸 (Piromidic acid)等，對(duì) 大多數(shù)革蘭氏陰性菌有抗菌作用 ，而對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和綠膿桿菌幾乎無(wú)活性。 ?第一階段的藥物與其它抗生素之間無(wú)交叉耐藥作用，口服吸收良好，但在體內(nèi)易被代謝失活，在泌尿道、膽道和腸道濃度較高，被用于治療泌尿道、膽道和腸道的感染。 現(xiàn)已少用 ?第二階段（ 1970~1977年）主要代表藥物 西諾沙星（ Cinoxacin）和吡哌酸（ Pipemidic acid），只對(duì) 革蘭氏陽(yáng)性菌有作用 ?與第一階段藥物相比，體內(nèi)較穩(wěn)定，大部分以原藥形式從尿中排泄， 抗菌譜有所擴(kuò)大、毒性低、副作用小 ，特別是吡哌酸對(duì)尿路和腸道感染的疾病療效優(yōu)異，故除用于尿路和腸道感染外，進(jìn)一步擴(kuò)大到耳、鼻和皮膚軟組織的感染 ?第三階段 (1978年以后 )，是以 諾氟沙星 (Norfloxacin)的發(fā)現(xiàn)為起點(diǎn)，先后合成一系列 氟代或多氟代 喹諾酮類(lèi)藥物，主要代表藥物有：依諾沙星 (Enoxacin)、環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星 (Ofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)等 ?這類(lèi)含氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的 抗菌譜廣 ，不僅對(duì)革蘭氏 陰性菌 有較強(qiáng)的抑菌作用，而且對(duì)革蘭氏 陽(yáng)性菌 也顯示出較強(qiáng)的活性。并且在大多數(shù)組織中有良好的滲透性，除腦組織和腦髓液外，在各種組織和體液中均有較好的分布。可用于全身性的細(xì)菌感染疾病的治療 一、作用原理 ? 喹諾酮類(lèi)藥物抑制 DNA螺旋酶（ gyrase），從而影響 DNA的正常形態(tài)與功能達(dá)到抗菌目的 ? DNA是以高度螺旋的形式存在于菌體內(nèi)，如果不卷緊，則其長(zhǎng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)細(xì)胞壁，根本無(wú)法容納在細(xì)胞中，也無(wú)法進(jìn)行正常的 DNA復(fù)制 ? 螺旋酶的作用就是使 DNA保持高度卷緊狀態(tài) ? 喹諾酮類(lèi)藥物與 DNA雙鏈中非配對(duì)的堿基結(jié)合，抑制 DNA螺旋酶的 A亞單位，使 DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口，這樣 DNA單鏈暴露，導(dǎo)致 mRNA與蛋白合成失控，細(xì)菌死亡 ? 對(duì)細(xì)菌的螺旋酶親和力為人的 1001000倍 喹諾酮類(lèi)藥物的作用機(jī)制 二、喹諾酮藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型 ? R7=哌嗪 NNOOOC H2C H3C O O HNN NOC H2C H3C O O HN NOC O O HFNOC O O HFR7噌磷羧酸類(lèi) （西諾沙星）吡啶并嘧啶羧酸類(lèi) （吡哌酸）R1萘啶羧酸類(lèi) （依諾沙星）R7R1喹啉羧酸類(lèi) （新一代沙星藥物）R7三、諾氟沙星的發(fā)現(xiàn)及氟喹諾酮類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系研究 ?諾氟沙星的發(fā)現(xiàn) ?是用定量構(gòu)效關(guān)系（ Quantitative Structure Activity Relationship， QSAR）指導(dǎo)新藥研究和設(shè)計(jì)的一個(gè)具體的例子 ?定量構(gòu)效關(guān)系是試圖在化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間，用統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)的方法建立定量的函數(shù)關(guān)系。其中最常用的是 Hansch－藤田創(chuàng)立的線(xiàn)性自由能相關(guān)分析法 Hansch－藤田通式 lg