【文章內(nèi)容簡介】 疫化學(xué)異質(zhì)性，可溶的球樣的構(gòu)像（ molten globulelike conformation， MGF）形式是 AFP 在體內(nèi)的活性形式，是 AFP 在體內(nèi)的微環(huán)境的溫和變性，就其形式來說它是界于天然狀態(tài)與完全河北聯(lián)合大學(xué)碩士學(xué)位論文中期報告 第 2 章 研究方案 6 變性狀態(tài)之間的一種形式 [22]。它在體內(nèi)僅占總循環(huán) AFP 的 %或更少，但在胎兒缺陷性疾病中和雌激素結(jié)合的形式中 MGF 增加 [23] 。 1984 年英國 Merkatz 等最先發(fā)現(xiàn)懷有 DS 胎兒的孕婦血清 AFP 水平低于正常中位數(shù)水平。這在產(chǎn)前篩查史上是一個劃時代的進(jìn)步，建議將 AFP 作為 35 歲以下孕婦胎兒 DS 的篩查指標(biāo)。這一發(fā)現(xiàn)很快被其它實驗室證實， 1987 年 Bargot 發(fā)現(xiàn)懷有DS 胎兒的孕婦血清中的 hCG 的水平是正常孕婦的 2 倍，以孕婦年齡再結(jié)合血清中hCG 檢測， DS 的篩查率可達(dá)到 63%。 1988 年， Canick 等發(fā)現(xiàn)懷有 DS 胎兒的孕婦血清中 uE3 的水平比正常孕婦低 25%。同年，倫敦 Bartholomews 醫(yī)院 Wald 提出AFP、 223。hCG、 uE3 三聯(lián)的篩查方法。 1994 年美國婦產(chǎn)科學(xué)院向全美醫(yī)學(xué)界正式推薦這一組合，并得到廣泛應(yīng)用，一直至今。 近年來，隨著社會的文明和進(jìn)步，人們對優(yōu)生 優(yōu)育的認(rèn)識有了進(jìn)一步的提高，逐漸重視產(chǎn)前篩查，接受產(chǎn)前篩查者呈不斷上升趨勢，篩查得到了廣泛的普及，減少了不必要的侵入性診斷的數(shù)量。目前檢測孕婦血清 AFP 水平在臨床上主要用于與人絨毛膜促性腺激素游離 223。 亞基（ Free 223。human chorionic gonadotropin， 223。hCG）、游離雌三醇（ uE3 unconjugated estriol， uE3）聯(lián)合檢測，篩查唐氏綜合癥（ Down’ s syndrome， DS）。主要是用來發(fā)現(xiàn)某些懷有先天缺陷胎兒的高危孕婦，并通過有效的出生缺陷干預(yù)手段有效降 低出生缺陷的發(fā)生率。 國內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)妊娠中 [2427?期母體 AFP 水平異常除提示胎兒患常染色體數(shù)目異常疾病的風(fēng)險增高以外，與早產(chǎn)，低 APger 評分，胎兒死亡，妊娠期高血壓疾?。?Pregnancy induced hypertension， PIHP）、低體重兒（ LBW），小于胎齡兒，胎膜早破（ PPOM），羊水過少和較高的圍產(chǎn)期死亡率等不良妊娠結(jié)局有關(guān)。 絨毛膜促性腺激素 人絨毛膜促性腺激素 (hCG)是胎盤中最早發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白激素，由 a 和β兩種不同的亞基以非共價形式結(jié)合而成， a 亞基是若干蛋白類 激素所共有的 ,而β亞基則是 hCG 所特有的，特異性很強(qiáng)。β hCG 是由胎盤合成，相對分子量為 450 000~ 500 000 的糖蛋白類激素，主要存在于合體滋養(yǎng)細(xì)胞中，并通過絨毛膜間隙進(jìn)入母體。 hCG 測定主要用于早孕、異位妊娠和滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的診斷及療效觀察。 由于胎盤滋養(yǎng)層直接與母血相通， hCG 可直接反映胎盤的功能。由合體滋養(yǎng)層分泌的β hCG 水平在整個孕期都很低，因此 hCG 水平異常變化可能是胎盤功能障礙的較早信號。早在 20 世紀(jì) 50 年代就有報道妊娠期高血壓疾病患者血β hCG 河北聯(lián)合大學(xué)碩士學(xué)位論文中期報告 第 2 章 研究方案 7 濃度較 同孕周正常孕婦明顯升高 [28?而且隨著病情的加重，β hCG 水平呈增高趨勢(P)。劉海莉等放 [29?射免疫法測定 118 例正常組及 42 例妊娠期高血壓疾病組血清β hCG 水平研究認(rèn)為β – hCG 水平與妊娠期高血壓疾病病情呈正相關(guān) (γ=， P )，可反映妊娠期高血壓疾病時胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞功能紊亂程度和病情的嚴(yán)重程度。因此血清β hCG 水平能作為診斷妊娠期高血壓疾病的客觀指標(biāo)及判斷病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。 許多學(xué)者 [30?提出妊娠中期血β hCG 濃度明顯升高的孕婦，晚期妊娠 期高血壓疾病發(fā)生率明顯增加，說明妊娠各期監(jiān)測血β hCG 濃度不僅可預(yù)測妊娠期高血壓疾病的發(fā)生，而且對病情嚴(yán)重程度和臨床處理措施提供理論依據(jù)。子宮一胎盤缺血缺氧學(xué)說是目前較為公認(rèn)的妊娠期高血壓疾病發(fā)病病因之一，胎盤缺血更為重要。胎盤缺血的關(guān)鍵在于滋養(yǎng)葉細(xì)胞缺血缺氧引起滋養(yǎng)葉細(xì)胞發(fā)生增殖導(dǎo)致 hCG 分泌增加。β hCG 主要由合體滋養(yǎng)層分泌，妊娠期高血壓疾病患者由于胎盤缺血缺氧，合體滋養(yǎng)層局部細(xì)胞變性壞死，細(xì)胞滋養(yǎng)層可出現(xiàn)細(xì)胞增生及分裂增加，而這些增生的細(xì)胞滋養(yǎng)層在 72h 內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楹象w滋養(yǎng)層，產(chǎn)生較 多的β hCG.。 游離雌三醇 胎盤合成 E3 的前身物質(zhì)脫氫表雄酮硫酸酯 (DHEAS)主要來源于胎兒腎上腺和肝， DHEAS 在胎盤芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化為雌激素，人們將妊娠期 E3 的合成依賴于胎兒的前體供應(yīng)和胎盤的轉(zhuǎn)化功能稱之為胎兒 胎盤單位功能。經(jīng)胎盤合成的 E3與母體中硫酸或醛糖酸聯(lián)結(jié)后可經(jīng)腎排出。 當(dāng)胎兒營養(yǎng)不良，腎上腺不發(fā)育及胎盤功能不全等情況時， E3 含量降低 [31]。 E3水平很低時，要考慮無腦兒、胎兒腎上腺功能不全、胎盤硫酸酶缺乏或胎兒肝功能不全、胎兒發(fā)育遲緩等異常妊娠 [32]。 E3 可進(jìn)入母體循環(huán)，各 種原因所致的胎兒一胎盤單位功能異常均可使母體 E3 水平發(fā)生變化。因此檢測母體血液水平可以判斷胎兒胎盤的狀態(tài)。當(dāng)胎兒 胎盤功能受損時 , E3 產(chǎn)量下降 ,所以血清 uE3 的測定是監(jiān)測胎兒 胎盤功能的重要指標(biāo) [33]。 臨床研究證實 ,血清 uE3 測定可作為產(chǎn)前胎兒胎盤功能監(jiān)測以及監(jiān)護(hù)胎兒預(yù)后的一項重要指標(biāo)。血清 uE3 并不能作為唯一診斷指標(biāo)，也不能單靠一次測定結(jié)果作為診斷依據(jù)。但由于母體血清中 uE3 含量與胎兒一胎盤單位存在著非常密切的關(guān)系 ,能有效地表達(dá)胎盤的功能 ,監(jiān)護(hù)胎兒的預(yù)后，通過連續(xù)多次測定，動態(tài)觀察以及聯(lián)合其他指標(biāo) 綜合分析，使它成為監(jiān)測胎兒 — 胎盤功能的其中一項重要指標(biāo)。而隨著對這河北聯(lián)合大學(xué)碩士學(xué)位論文中期報告 第 2 章 研究方案 8 激素研究的深入，其應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)展。妊娠期高血壓疾病由于血壓增高，全身小血管痙攣使管腔狹窄，血流灌注不足。各臟器組織缺氧及功能障礙，子宮胎盤血流灌注減少，絨毛發(fā)生退行變性，甚至梗死、出血和壞死，從而改變胎盤功能并影響胎兒發(fā)育，由胎盤和胎兒分泌的各種物質(zhì)也相應(yīng)減少，使 uE3 水平減低 [34]。 妊娠高血壓疾病與三種血清學(xué)指標(biāo)的關(guān)系 AFP 是一種胎兒的特異性球蛋白，主要在胎兒的肝臟和卵黃囊中合成，在正常妊娠時少量 AFP 經(jīng)胎盤胎膜進(jìn)入母體。 單胎妊娠母血中的 AFP 于妊娠 16 周時開始上升 ,32～ 34 周時達(dá)高峰 ,以后逐漸下降。胎兒開放型神經(jīng)管畸形、腹壁裂、死胎等孕母血清ＡＦＰ值升高。孕婦血清 AFP 值除與胎體內(nèi) AFP 的絕對值有關(guān)外 ,還可能與胎盤血流量及胎膜的通透性增加有關(guān)。在妊娠期高血壓疾病盡管因全身小動脈 痙攣處于缺血狀態(tài)，理論上，在胎兒分泌 AFP 量正常前提下，從胎兒向母體轉(zhuǎn)送 AFP應(yīng)隨胎盤血流量減少而減少，母血清 AFP 水平降低；但由于妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重時子宮肌層的螺旋動脈栓塞，蛻膜出血壞死導(dǎo)致胎兒 母體屏障破壞又可致母血 AFP水平升高。重度子癇前期時， AFP 隨著β hCG 的升高而升高，且呈正相關(guān)。妊娠期高血壓疾病時，全身小動脈痙攣，胎盤床的子宮螺旋動脈同樣也發(fā)生痙攣，胎盤缺血、缺氧，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞變化，導(dǎo)致β hCG 的異常分泌。 有研究顯示，妊娠中期血β hCG 濃度升高與低體重兒、早產(chǎn)和新生兒需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)等 高危因素有關(guān)。由于胎盤血流量減少，由胎兒向母體轉(zhuǎn)送的 AFP 減少，而重度子癇前期時，胎盤床的子宮螺旋動脈栓塞，一方面導(dǎo)致β hCG 的分泌異常升高；另一方面破壞胎兒 胎盤母體屏障 ,導(dǎo)致母血 AFP 水平升高，并隨著β hCG 的升高而升高 ,且兩者呈正相關(guān)。胎盤合成雌三醇的過程中，首先是胎兒腎上腺形成的脫氫表雄酮硫酸鹽在肝內(nèi)羥化為 16a羥脫氫表雄酮硫酸鹽，然后隨血液流入胎盤并脫去硫酸鹽，經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇迫迹纱丝梢姶迫际翘号c胎盤共同合成的，且是人類妊娠期主要雌激素。正常孕后期婦女 uE3 水平隨孕周的增加 而增高， 孕39~40 周時達(dá)高峰。由于雌三醇是胎兒與胎盤共同合成的，因此檢測血尿中雌三醇的水平，特別是 uE3 的濃度，可以確定胎盤功能是否健全，胎兒在宮腔內(nèi)的發(fā)育是否正常，若雌三醇的水平突然降低，則表示胎兒有危險或發(fā)生宮內(nèi)死亡 [35]。妊娠高血壓疾病患者由于全身細(xì)小動脈痙攣，胎盤血管床血管同樣痙攣，胎盤缺血、缺氧，雌三醇水平下降，出現(xiàn)胎兒窘迫、胎兒生長受限，胎死宮內(nèi)及胎盤早剝等。 河北聯(lián)合大學(xué)碩士學(xué)位論文中期報告 第 2 章 研究方案 9 展望 通過對研究孕中期血清 AFP、 HCG 及 uE3 水平對妊娠高血壓疾病患者的妊娠結(jié)局進(jìn)行分析和研究，以期做到通過妊娠中期血 清標(biāo)志物的篩查及早發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓病，早期干預(yù)，減少孕產(chǎn)婦并發(fā)癥及降低圍產(chǎn)兒死亡率 。 河北聯(lián)合大學(xué)碩士學(xué)位論文中期報告 第 2 章 研究方案 10 第 2 章 研究方案 研究目標(biāo) 研究孕中期血清 AFP、 HCG 及 uE3 水平對妊娠高血壓疾病患者的妊娠結(jié)局進(jìn)行分析和研究，以期做到通過妊娠中期血清標(biāo)志物的篩查及早發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓疾病，早期干預(yù)，減少母親并發(fā)癥及降低圍產(chǎn)兒死亡率。 研究內(nèi)容 20xx 年 10 月 20xx 年 3 月在唐山市婦幼醫(yī)院住院分娩的孕婦，選取符合妊娠期高血壓疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的孕產(chǎn)婦 115 例作為實驗組，選取正常的孕婦 124 例作為對照組。追溯其 妊娠中期檢測的 AFP、β hCG 及 uE3 結(jié)果，通過比較兩組 AFP、β hCG 及 uE3 值水平來觀察妊娠中期 AFP、β hCG 及 uE3 水平與妊娠高血壓疾病的相關(guān)性。 將選取的符合妊娠期高血壓疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的 115 例孕產(chǎn)婦，按 AFP 值正常與否、β hCG 值正常與否、 uE3 值正常與否分別分組，比較其 孕婦早產(chǎn)、胎盤早剝的發(fā)生率及剖宮產(chǎn)率，早產(chǎn)、 足月小樣兒的發(fā)生率、新生兒出生 1 分鐘 Apgar 評分 ≤ 7分 者的百分率、 S/D 異常發(fā)生率、圍生兒死亡率，觀察妊娠高血壓疾病患者 AFP、β hCG 及 uE3 水平對圍產(chǎn)兒預(yù)后的影響。 關(guān)鍵問題與預(yù)期創(chuàng)新點 關(guān)鍵問題 該研究屬病例回顧性分析，注意搜集病例的完整性及嚴(yán)謹(jǐn)性，做好統(tǒng)計學(xué)，減少人為因素干擾。 預(yù)期創(chuàng)新點 通過對孕中期血清 AFP、β hCG 及 uE3 水平測定，提高重度子癇前期、胎兒生長受限、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)等高危妊娠和不良妊娠結(jié)局的提前預(yù)測、預(yù)防、治療減少圍生期圍生期母嬰疾患的發(fā)生率 。 河北聯(lián)合大學(xué)碩士學(xué)位論文中期報告