【文章內(nèi)容簡介】 疫化學異質(zhì)性，可溶的球樣的構像（ molten globulelike conformation， MGF）形式是 AFP 在體內(nèi)的活性形式，是 AFP 在體內(nèi)的微環(huán)境的溫和變性，就其形式來說它是界于天然狀態(tài)與完全河北聯(lián)合大學碩士學位論文中期報告 第 2 章 研究方案 6 變性狀態(tài)之間的一種形式 [22]。它在體內(nèi)僅占總循環(huán) AFP 的 %或更少，但在胎兒缺陷性疾病中和雌激素結合的形式中 MGF 增加 [23] 。 1984 年英國 Merkatz 等最先發(fā)現(xiàn)懷有 DS 胎兒的孕婦血清 AFP 水平低于正常中位數(shù)水平。這在產(chǎn)前篩查史上是一個劃時代的進步，建議將 AFP 作為 35 歲以下孕婦胎兒 DS 的篩查指標。這一發(fā)現(xiàn)很快被其它實驗室證實， 1987 年 Bargot 發(fā)現(xiàn)懷有DS 胎兒的孕婦血清中的 hCG 的水平是正常孕婦的 2 倍，以孕婦年齡再結合血清中hCG 檢測， DS 的篩查率可達到 63%。 1988 年， Canick 等發(fā)現(xiàn)懷有 DS 胎兒的孕婦血清中 uE3 的水平比正常孕婦低 25%。同年，倫敦 Bartholomews 醫(yī)院 Wald 提出AFP、 223。hCG、 uE3 三聯(lián)的篩查方法。 1994 年美國婦產(chǎn)科學院向全美醫(yī)學界正式推薦這一組合，并得到廣泛應用，一直至今。 近年來，隨著社會的文明和進步，人們對優(yōu)生 優(yōu)育的認識有了進一步的提高，逐漸重視產(chǎn)前篩查，接受產(chǎn)前篩查者呈不斷上升趨勢，篩查得到了廣泛的普及，減少了不必要的侵入性診斷的數(shù)量。目前檢測孕婦血清 AFP 水平在臨床上主要用于與人絨毛膜促性腺激素游離 223。 亞基（ Free 223。human chorionic gonadotropin， 223。hCG）、游離雌三醇（ uE3 unconjugated estriol， uE3）聯(lián)合檢測，篩查唐氏綜合癥（ Down’ s syndrome， DS）。主要是用來發(fā)現(xiàn)某些懷有先天缺陷胎兒的高危孕婦，并通過有效的出生缺陷干預手段有效降 低出生缺陷的發(fā)生率。 國內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)妊娠中 [2427?期母體 AFP 水平異常除提示胎兒患常染色體數(shù)目異常疾病的風險增高以外，與早產(chǎn)，低 APger 評分，胎兒死亡，妊娠期高血壓疾?。?Pregnancy induced hypertension， PIHP）、低體重兒（ LBW），小于胎齡兒，胎膜早破（ PPOM），羊水過少和較高的圍產(chǎn)期死亡率等不良妊娠結局有關。 絨毛膜促性腺激素 人絨毛膜促性腺激素 (hCG)是胎盤中最早發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白激素，由 a 和β兩種不同的亞基以非共價形式結合而成， a 亞基是若干蛋白類 激素所共有的 ,而β亞基則是 hCG 所特有的，特異性很強。β hCG 是由胎盤合成，相對分子量為 450 000~ 500 000 的糖蛋白類激素，主要存在于合體滋養(yǎng)細胞中，并通過絨毛膜間隙進入母體。 hCG 測定主要用于早孕、異位妊娠和滋養(yǎng)細胞疾病的診斷及療效觀察。 由于胎盤滋養(yǎng)層直接與母血相通， hCG 可直接反映胎盤的功能。由合體滋養(yǎng)層分泌的β hCG 水平在整個孕期都很低，因此 hCG 水平異常變化可能是胎盤功能障礙的較早信號。早在 20 世紀 50 年代就有報道妊娠期高血壓疾病患者血β hCG 河北聯(lián)合大學碩士學位論文中期報告 第 2 章 研究方案 7 濃度較 同孕周正常孕婦明顯升高 [28?而且隨著病情的加重，β hCG 水平呈增高趨勢(P)。劉海莉等放 [29?射免疫法測定 118 例正常組及 42 例妊娠期高血壓疾病組血清β hCG 水平研究認為β – hCG 水平與妊娠期高血壓疾病病情呈正相關 (γ=， P )，可反映妊娠期高血壓疾病時胎盤滋養(yǎng)細胞功能紊亂程度和病情的嚴重程度。因此血清β hCG 水平能作為診斷妊娠期高血壓疾病的客觀指標及判斷病情嚴重程度的指標。 許多學者 [30?提出妊娠中期血β hCG 濃度明顯升高的孕婦，晚期妊娠 期高血壓疾病發(fā)生率明顯增加，說明妊娠各期監(jiān)測血β hCG 濃度不僅可預測妊娠期高血壓疾病的發(fā)生，而且對病情嚴重程度和臨床處理措施提供理論依據(jù)。子宮一胎盤缺血缺氧學說是目前較為公認的妊娠期高血壓疾病發(fā)病病因之一，胎盤缺血更為重要。胎盤缺血的關鍵在于滋養(yǎng)葉細胞缺血缺氧引起滋養(yǎng)葉細胞發(fā)生增殖導致 hCG 分泌增加。β hCG 主要由合體滋養(yǎng)層分泌，妊娠期高血壓疾病患者由于胎盤缺血缺氧，合體滋養(yǎng)層局部細胞變性壞死，細胞滋養(yǎng)層可出現(xiàn)細胞增生及分裂增加，而這些增生的細胞滋養(yǎng)層在 72h 內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楹象w滋養(yǎng)層，產(chǎn)生較 多的β hCG.。 游離雌三醇 胎盤合成 E3 的前身物質(zhì)脫氫表雄酮硫酸酯 (DHEAS)主要來源于胎兒腎上腺和肝， DHEAS 在胎盤芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化為雌激素，人們將妊娠期 E3 的合成依賴于胎兒的前體供應和胎盤的轉(zhuǎn)化功能稱之為胎兒 胎盤單位功能。經(jīng)胎盤合成的 E3與母體中硫酸或醛糖酸聯(lián)結后可經(jīng)腎排出。 當胎兒營養(yǎng)不良，腎上腺不發(fā)育及胎盤功能不全等情況時， E3 含量降低 [31]。 E3水平很低時，要考慮無腦兒、胎兒腎上腺功能不全、胎盤硫酸酶缺乏或胎兒肝功能不全、胎兒發(fā)育遲緩等異常妊娠 [32]。 E3 可進入母體循環(huán)，各 種原因所致的胎兒一胎盤單位功能異常均可使母體 E3 水平發(fā)生變化。因此檢測母體血液水平可以判斷胎兒胎盤的狀態(tài)。當胎兒 胎盤功能受損時 , E3 產(chǎn)量下降 ,所以血清 uE3 的測定是監(jiān)測胎兒 胎盤功能的重要指標 [33]。 臨床研究證實 ,血清 uE3 測定可作為產(chǎn)前胎兒胎盤功能監(jiān)測以及監(jiān)護胎兒預后的一項重要指標。血清 uE3 并不能作為唯一診斷指標，也不能單靠一次測定結果作為診斷依據(jù)。但由于母體血清中 uE3 含量與胎兒一胎盤單位存在著非常密切的關系 ,能有效地表達胎盤的功能 ,監(jiān)護胎兒的預后，通過連續(xù)多次測定，動態(tài)觀察以及聯(lián)合其他指標 綜合分析，使它成為監(jiān)測胎兒 — 胎盤功能的其中一項重要指標。而隨著對這河北聯(lián)合大學碩士學位論文中期報告 第 2 章 研究方案 8 激素研究的深入，其應用范圍也在不斷擴展。妊娠期高血壓疾病由于血壓增高，全身小血管痙攣使管腔狹窄，血流灌注不足。各臟器組織缺氧及功能障礙，子宮胎盤血流灌注減少，絨毛發(fā)生退行變性，甚至梗死、出血和壞死，從而改變胎盤功能并影響胎兒發(fā)育，由胎盤和胎兒分泌的各種物質(zhì)也相應減少，使 uE3 水平減低 [34]。 妊娠高血壓疾病與三種血清學指標的關系 AFP 是一種胎兒的特異性球蛋白，主要在胎兒的肝臟和卵黃囊中合成，在正常妊娠時少量 AFP 經(jīng)胎盤胎膜進入母體。 單胎妊娠母血中的 AFP 于妊娠 16 周時開始上升 ,32～ 34 周時達高峰 ,以后逐漸下降。胎兒開放型神經(jīng)管畸形、腹壁裂、死胎等孕母血清ＡＦＰ值升高。孕婦血清 AFP 值除與胎體內(nèi) AFP 的絕對值有關外 ,還可能與胎盤血流量及胎膜的通透性增加有關。在妊娠期高血壓疾病盡管因全身小動脈 痙攣處于缺血狀態(tài)，理論上，在胎兒分泌 AFP 量正常前提下，從胎兒向母體轉(zhuǎn)送 AFP應隨胎盤血流量減少而減少，母血清 AFP 水平降低；但由于妊娠期高血壓疾病嚴重時子宮肌層的螺旋動脈栓塞，蛻膜出血壞死導致胎兒 母體屏障破壞又可致母血 AFP水平升高。重度子癇前期時， AFP 隨著β hCG 的升高而升高，且呈正相關。妊娠期高血壓疾病時，全身小動脈痙攣，胎盤床的子宮螺旋動脈同樣也發(fā)生痙攣，胎盤缺血、缺氧，胎盤滋養(yǎng)細胞變化，導致β hCG 的異常分泌。 有研究顯示，妊娠中期血β hCG 濃度升高與低體重兒、早產(chǎn)和新生兒需要加強監(jiān)護等 高危因素有關。由于胎盤血流量減少，由胎兒向母體轉(zhuǎn)送的 AFP 減少，而重度子癇前期時，胎盤床的子宮螺旋動脈栓塞，一方面導致β hCG 的分泌異常升高；另一方面破壞胎兒 胎盤母體屏障 ,導致母血 AFP 水平升高，并隨著β hCG 的升高而升高 ,且兩者呈正相關。胎盤合成雌三醇的過程中，首先是胎兒腎上腺形成的脫氫表雄酮硫酸鹽在肝內(nèi)羥化為 16a羥脫氫表雄酮硫酸鹽，然后隨血液流入胎盤并脫去硫酸鹽，經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇迫?，由此可見雌三醇是胎兒與胎盤共同合成的，且是人類妊娠期主要雌激素。正常孕后期婦女 uE3 水平隨孕周的增加 而增高， 孕39~40 周時達高峰。由于雌三醇是胎兒與胎盤共同合成的，因此檢測血尿中雌三醇的水平，特別是 uE3 的濃度，可以確定胎盤功能是否健全，胎兒在宮腔內(nèi)的發(fā)育是否正常，若雌三醇的水平突然降低，則表示胎兒有危險或發(fā)生宮內(nèi)死亡 [35]。妊娠高血壓疾病患者由于全身細小動脈痙攣，胎盤血管床血管同樣痙攣，胎盤缺血、缺氧，雌三醇水平下降，出現(xiàn)胎兒窘迫、胎兒生長受限，胎死宮內(nèi)及胎盤早剝等。 河北聯(lián)合大學碩士學位論文中期報告 第 2 章 研究方案 9 展望 通過對研究孕中期血清 AFP、 HCG 及 uE3 水平對妊娠高血壓疾病患者的妊娠結局進行分析和研究，以期做到通過妊娠中期血 清標志物的篩查及早發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓病，早期干預，減少孕產(chǎn)婦并發(fā)癥及降低圍產(chǎn)兒死亡率 。 河北聯(lián)合大學碩士學位論文中期報告 第 2 章 研究方案 10 第 2 章 研究方案 研究目標 研究孕中期血清 AFP、 HCG 及 uE3 水平對妊娠高血壓疾病患者的妊娠結局進行分析和研究，以期做到通過妊娠中期血清標志物的篩查及早發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓疾病，早期干預，減少母親并發(fā)癥及降低圍產(chǎn)兒死亡率。 研究內(nèi)容 20xx 年 10 月 20xx 年 3 月在唐山市婦幼醫(yī)院住院分娩的孕婦，選取符合妊娠期高血壓疾病診斷標準的孕產(chǎn)婦 115 例作為實驗組，選取正常的孕婦 124 例作為對照組。追溯其 妊娠中期檢測的 AFP、β hCG 及 uE3 結果，通過比較兩組 AFP、β hCG 及 uE3 值水平來觀察妊娠中期 AFP、β hCG 及 uE3 水平與妊娠高血壓疾病的相關性。 將選取的符合妊娠期高血壓疾病診斷標準的 115 例孕產(chǎn)婦，按 AFP 值正常與否、β hCG 值正常與否、 uE3 值正常與否分別分組，比較其 孕婦早產(chǎn)、胎盤早剝的發(fā)生率及剖宮產(chǎn)率，早產(chǎn)、 足月小樣兒的發(fā)生率、新生兒出生 1 分鐘 Apgar 評分 ≤ 7分 者的百分率、 S/D 異常發(fā)生率、圍生兒死亡率，觀察妊娠高血壓疾病患者 AFP、β hCG 及 uE3 水平對圍產(chǎn)兒預后的影響。 關鍵問題與預期創(chuàng)新點 關鍵問題 該研究屬病例回顧性分析，注意搜集病例的完整性及嚴謹性，做好統(tǒng)計學，減少人為因素干擾。 預期創(chuàng)新點 通過對孕中期血清 AFP、β hCG 及 uE3 水平測定，提高重度子癇前期、胎兒生長受限、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)等高危妊娠和不良妊娠結局的提前預測、預防、治療減少圍生期圍生期母嬰疾患的發(fā)生率 。 河北聯(lián)合大學碩士學位論文中期報告