【正文】 要原因之一 [1]。妊娠高血壓疾病通常在妊娠 20周以后才能出現(xiàn)臨床癥狀，此時已嚴(yán)重影響母嬰健康 [2]。 自從 20 世紀(jì) 70 年代血清學(xué)篩查開始引入產(chǎn)前診斷，近年來發(fā)展迅速。目前常用的產(chǎn)前篩查指標(biāo)包括：甲胎蛋白（ AFP）、人絨毛膜促性腺激素（ HCG）及游離雌三醇（ uE3）。通過此三項指標(biāo)，結(jié)合孕齡、家族史、體重及生活習(xí)慣等，用于預(yù)測唐氏綜合癥、 18三體綜合征、神經(jīng)管畸形等染色體異?；蛱夯蔚热〉昧嗣黠@的效果，明顯地降低了畸 形兒出生率，提高了人口素質(zhì)。 近年來，國內(nèi)外研究表明，當(dāng)不存在染色體異常及胎兒畸形時，母體血清標(biāo)志物水平異常與不良妊娠結(jié)局有密切相關(guān) [35]。有國內(nèi)外文獻報道，孕中期高水平的血清 AFP、 HCG 可能導(dǎo)致如胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，妊娠高血壓、小于胎齡兒、胎盤粘連、胎兒窘迫、胎膜早破、胎盤早剝等產(chǎn)科并發(fā)癥， uE3 的降低可能與胎盤功能異常有關(guān)。國內(nèi)外大量研究證實，以上三項血清標(biāo)志物異常與妊娠高血壓疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān) [68]。 綜合國內(nèi)外文獻，目前國內(nèi)外對妊娠中期血清 AFP、 HCG 及 uE3 異常的相關(guān)性及不良妊娠的結(jié) 局研究比較多，但對妊娠中期血清 AFP、 HCG 及 uE3 異常的妊娠高血壓疾病患者的妊娠結(jié)局較少關(guān)注，尤其對妊娠高血壓疾病患者的圍產(chǎn)兒預(yù)后相對空白。本課題著重研究孕中期血清 AFP、 HCG 及 uE3 水平對妊娠高血壓疾病患者的妊娠結(jié)局進行分析和研究，以期做到通過妊娠中期血清標(biāo)志物的篩查，預(yù)測妊娠期高血壓的發(fā)病風(fēng)險，在孕期及早發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓疾病，早期干預(yù)，減少孕產(chǎn)婦并發(fā)癥并且降低圍產(chǎn)兒死亡率 。河北聯(lián)合大學(xué)碩士學(xué)位論文中期報告 第 2 章 研究方案 2 第 1 章 妊娠中期血清 ?HCG、 AFP、 uE3 水平與妊娠高血壓疾病的關(guān)系 妊娠高血壓疾病 何為妊娠高血 壓疾病 妊娠期高血壓疾病 ( pregnancy induced hypertension,PIH)是指妊娠 20 周以后出現(xiàn)的以高血壓、蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)的一組臨床癥候群 [９ ]。 由于其可以引起嚴(yán)重的母兒并發(fā)癥導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡主要原因之一 [1011],一直以來是產(chǎn)科醫(yī)生研究的重點 。 妊娠高血壓疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) [12] 妊娠期高血壓 (gestational hypertension) ： BP≥140/90mmHg，妊 娠期首次出現(xiàn)，并于產(chǎn)后 12 周恢復(fù)正常尿蛋白 ()；患者可伴有腹部不適或血小板減少 ，產(chǎn)后方可確診。 子癇前期 (preeclampsia)： 輕度： BP≥140/90mmHg，孕 20 周 以后出現(xiàn)；尿蛋白 ≥300mg/24h或 (+)。可伴有上腹不適、頭痛等癥狀。 重度 ： BP≥160/110mmHg，尿蛋白 ≥(++)；血肌酐＞ 106μmol/L；血小板＜ 100109/L；微血管病性溶血 (血 LDH 升高 )；血清 ALT 或 AST 升高；持續(xù)性頭痛或其它腦神經(jīng)或視覺障礙 ； 持續(xù)性上腹不適。 子癇 (eclampsia) ： 子癇前期孕婦抽搐不能用其他原因解釋 。 慢性高血壓并發(fā)子癇前期 ： 高血壓 孕婦妊娠 20 周以前無尿蛋白，若出現(xiàn)尿蛋白≥300mg/24h；高血壓孕婦孕 20 周突然尿蛋白增加，血壓進一步升高或血小板＜100109/L（婦產(chǎn)科學(xué)第八版） 。 河北聯(lián)合大學(xué)碩士學(xué)位論文中期報告 第 2 章 研究方案 3 妊娠高血壓疾病病理生理 臨床觀察發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病是妊娠期特有的疾病 ,隨著妊娠的繼續(xù) ,疾病有加重的趨勢；而妊娠結(jié)束、胎盤娩出后，疾病可以迅速得到控制 。腹腔妊娠的婦女也可以出現(xiàn)妊娠期高血壓疾??；以上事實提示妊娠期高血壓疾病發(fā)病的根本原因在胎盤，而不是子宮或者胎兒?；既焉镒甜B(yǎng)細胞疾病的婦女亦可出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病，更進一步證明妊娠期高血壓疾病 的發(fā)病與胎盤滋養(yǎng)細胞有關(guān)，甚至有學(xué)者認(rèn)為妊娠期高血壓疾病是一種滋養(yǎng)細胞疾病。妊娠期高血壓疾病患者胎盤缺血、缺氧 ,分泌某些細胞因子或激素，引起全身小動脈痙攣和血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致高血壓、蛋白尿等一系列臨床癥狀的出現(xiàn)。而初產(chǎn)婦、前次子癇前期病史、肥胖、子癇前期家族史、多胎、黑色人種等使妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率升高。因而認(rèn)為胎盤淺著床、胎盤缺氧和血管內(nèi)皮的廣泛損傷是妊娠期高血壓疾病發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)，而基因的遺傳背景和母嬰免疫失衡使易感性增加。大量研究認(rèn)為，妊娠期高血壓疾病的發(fā)病與下列因素有關(guān)： （一） 胎盤螺旋小動 脈重鑄障礙和胎盤淺著床 20 世紀(jì) 70 年代 Pijnenbor 發(fā)現(xiàn)正常妊娠時 ,受精卵植入宮腔需要滋養(yǎng)細胞的兩次生理性侵入，包括破壞血管壁肌彈性纖維和螺旋小動脈的進行性擴張從而使進入胎盤的血流量大大增加、血管阻力下降，稱為螺旋小動脈的生理性擴張。 1967 年 Robertson 提出螺旋小動脈重鑄，認(rèn)為正常孕婦固定的絨毛滋養(yǎng)細胞于妊娠的 10 周開始沿著螺旋小動脈逆行侵潤，逐漸取代血管內(nèi)皮，同時纖維素樣物質(zhì)取代血管肌彈力纖維，導(dǎo)致蛻膜層與深達肌肉 1/3 的血管腔擴大，血管阻力下降，血流量增加。妊娠期高 血壓疾病患者滋養(yǎng)細胞的浸潤能力下降，僅侵潤子宮蛻膜層內(nèi)部血管，管徑只是正常妊娠的 1/2，胎盤灌流量明顯降低，出現(xiàn)胎盤小動脈重鑄障礙和胎盤淺著床 [13]。滋養(yǎng)細胞缺血、缺氧引起某些細胞因子和激素等的分泌增加，損傷血管內(nèi)皮，使氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，免疫平衡失調(diào) ,導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病發(fā)病。 （二） 血管內(nèi)皮受損 許多研究表明血管內(nèi)皮細胞受損傷是導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病發(fā)生的一個重要環(huán)節(jié) [1415]。滋養(yǎng)細胞缺血、缺氧引起氧化應(yīng)激 ,脂質(zhì)過氧化物和氧自由基釋放，直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮激活或損傷。大量研究表明妊娠期高血壓疾病 患者血液中的血管收縮因子和血管舒張因子比例失調(diào)，血管內(nèi)皮受損使血管對縮血管物質(zhì)的敏感性增加，對舒血管物質(zhì)的敏感性下降，從而導(dǎo)致全身小動脈痙攣。原有高血壓、糖尿河北聯(lián)合大學(xué)碩士學(xué)位論文中期報告 第 2 章 研究方案 4 病、肥胖及高脂血癥的患者，在妊娠前即可能存在氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能異常，妊娠后更易于發(fā)生妊娠期高血壓疾病。 （三） 免疫平衡失調(diào) 長期以來，一直認(rèn)為妊娠是一種半同種移植，妊娠的成功有賴于胎兒母體間的免疫平衡。如果這種平衡被打破，就會引起排斥反應(yīng)，妊娠不能夠繼續(xù)，胚胎流產(chǎn)。近年來的研究表明，人類白細胞抗原能夠拮抗母體蛻膜浸潤免疫細胞的殺傷作用，對維持妊娠有保護 作用。人類白細胞抗原低表達與自然流產(chǎn)，妊娠期高血壓疾病關(guān)系密切，研究認(rèn)為子癇前期 子癇患者的滋養(yǎng)細胞人類白細胞抗原的表達減弱，是引起母體防護性免疫反應(yīng)減弱和排斥反應(yīng)增強的重要原因 [16]。多胎妊娠的孕婦更易于患妊娠期高血壓疾病，可能是胎兒不相容性抗原數(shù)量明顯增多所致。而近親結(jié)婚者妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率明顯下降 ,是因為近親結(jié)婚者，夫妻雙方有較為相似的組織相容性，從而減少了排斥反應(yīng)所致。正常妊娠時 ,每天約有 10 萬個滋養(yǎng)細胞進入母體循環(huán) ,與母體的抗體形成免疫復(fù)合物后，被母體的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬。妊娠期高血壓疾病 患者靜脈中的滋養(yǎng)細胞數(shù)明顯增多，所形成的免疫復(fù)合物也明顯增多，在患者的腎臟及胎盤等處均可見免疫復(fù)合物沉積 ,使血管基底膜明顯增厚、破壞 ,出現(xiàn)大量蛋白尿。血液循環(huán)中的免疫復(fù)合物增多 ,可以不斷激活凝血系統(tǒng) ,造成血液高凝狀態(tài)，進而激活纖溶系統(tǒng) ,發(fā)生 DIC。另外，妊娠期高血壓疾病患者的免疫系統(tǒng)過分激活，引起各種炎性因子的活化和血漿中炎性因子的增多，這種高濃度的炎性因子以及因此引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是患者血管內(nèi)皮損傷的原因。現(xiàn)代生殖免疫學(xué)認(rèn)為 ,母體通過多種途徑在母胎界面局部建立起針對胎盤 胎兒的免疫耐受，妊娠免疫耐受 缺失會導(dǎo)致妊娠丟失，而妊娠免疫耐受缺陷可能會導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病和胎兒生長受限 [17]。 （四） 胰島素抵抗 胰島素抵抗 (IR)是指一定量的胰島素所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)計的正常作用，機體為克服胰島素抵抗而產(chǎn)生代償性的高胰島素血癥。妊娠是一種生理狀態(tài)的胰島素抵抗 [18]。正常孕婦妊娠晚期空腹血胰島素水平是非妊娠婦女的 2~3 倍，但機體利用葡萄糖的能力明顯下降，表明妊娠時存在胰島素抵抗，并且，隨著妊娠的繼續(xù)，胰島素抵抗的程度增加 [19]。妊娠狀態(tài)下胰島素抵抗可以使母體血糖水平較長時間維持在一定濃度范圍內(nèi)，有 利于滿足胎兒生長發(fā)育的需求和母體中樞神經(jīng)系統(tǒng)對血糖水平的依賴。妊娠期高血壓疾病患者存在比正常妊娠更加明顯的胰島素抵抗。胰島素抵抗是高血壓、高血脂、糖尿病和冠心病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，與高血壓河北聯(lián)合大學(xué)碩士學(xué)位論文中期報告 第 2 章 研究方案 5 的發(fā)病密切相關(guān)。而妊娠期高血壓疾病患者以后發(fā)展為高血壓的危險性增加，更證明妊娠期高血壓疾病的發(fā)病與胰島素抵抗有關(guān)。 （五）遺傳因素 流行病學(xué)研究表明有子癇前期 子癇家族史的初孕婦妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率是普通人的 3~4 倍。研究認(rèn)為妊娠期高血壓疾病屬于單基因隱性遺傳，單基因可能來自母體或胎兒，或者是母、胎雙方基因共同作用而 致病，即只有當(dāng)母親和胎兒同時存在隱性基因才致病。母親的基因類型決定妊娠期高血壓疾病的易感性，但目前尚無研究證實某種基因是其易感基因。研究認(rèn)為妊娠期高血壓疾病患者配偶間人類白細胞抗原共享率顯著高于正常孕婦夫婦 [20]，由于胎兒的一半基因來源于父親，父源性基因在妊娠期高血壓疾病的發(fā)病過程中所起到的作用逐漸受到重視。 甲胎蛋白 甲胎蛋白（ alphafetoprotein AFP），曾稱α 1胎球蛋白，胚胎特異性α 球蛋白，是一種胎兒特異性蛋白質(zhì)。 1944 年由 Pederson 在小牛血清中首次發(fā)現(xiàn)， 1956 年 Bergstrand 用人胎兒血清紙上電泳發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白， 1970 年國際體液蛋白座談會定名為甲種胎兒蛋白，簡稱甲胎蛋白，應(yīng)用至今。 AFP 是一種主要由卵黃囊和胎肝產(chǎn)生，大約妊娠 12 周以胎肝合成為主的糖蛋白，胎兒的這種蛋白質(zhì)含量最高， 100 毫升血中可達到 300～ 400 毫克，于妊娠 28~32 周時達最高峰，并且較穩(wěn)定，以后逐漸減少，出生后 1 周僅余微量，出生后數(shù)月至一年內(nèi)降至正常（＜ 20 微克 /毫升），幾乎全部由白蛋白（ serum albumen，SA）代替 [1]。 AFP 是胚胎發(fā)育過程 中維持妊娠所必需的一種α 1球蛋白，它起著保護胚胎不受母體排斥的重要作用。 AFP 通過尿液排出體外通過胎盤或胎膜進入孕母血清中。 AFP 由 590 個氨基酸殘基組成的單多肽鏈 ，分子量 68kD，屬于類白蛋白家族。 AFP 與 SA 功能上雖有許多相似之處，但還是有明顯的區(qū)別 [21]。首先， AFP 對配體的親和力高于 SA。其次， AFP 不僅參與運輸、儲存而且還參與細胞的增殖、代謝的調(diào)控以及巨噬細胞和 T 淋巴細胞之間的相互作用。在免疫應(yīng)答中， AFP 主要表現(xiàn)為抑制母體對胚胎發(fā)育的免疫應(yīng) 答。 AFP 具有免