【文章內(nèi)容簡介】 實(shí)施。 第二百四十九條 應(yīng)建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。 第二百五十條 任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù) 。 第二百五十一條 任何與本規(guī)范有關(guān)的變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門評估、審核和批準(zhǔn)，制定變更實(shí)施的計(jì)劃，明確實(shí)施的職責(zé)分工，并監(jiān)督實(shí)施。變更實(shí)施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄 。 第二百五十二條 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)對變更實(shí)施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 第二百五十三條 變更實(shí)施時，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。 第二百五十四條 質(zhì)量管理部門應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。 40 對 GMP要求的理解 ? 變更系統(tǒng)建立 ? 變更控制具體要求 ? 范圍 ? 管理責(zé)任部門 ? 變更評估 ? 實(shí)施措施控制 ? 文件記錄控制 41 主題 3：變更控制方法 42 變更控制的原理 43 變更控制的范圍 ? 注冊批產(chǎn)品生產(chǎn)過程關(guān)鍵因素的任一變化。 ? 制藥企業(yè)與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量相關(guān)活動的日常管理活動的變化。 制藥過程控制的對象 ?規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和方法 ?生產(chǎn)設(shè)備 ?公用系統(tǒng) ?材料（標(biāo)簽） ?供應(yīng)商 ?工藝流程 44 變更控制的原則 ? 應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理的手段來評估變更的風(fēng)險(xiǎn)； ? 評估法規(guī)的符合性； ? 變更應(yīng)由開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、法規(guī)、醫(yī)學(xué)等專家進(jìn)行評估，預(yù)先設(shè)定接受標(biāo)準(zhǔn)； ? 變更實(shí)施后，應(yīng)評估效果，避免對藥品質(zhì)量的不良影響。 45 變更控制的步驟 1變更發(fā)起 2 變更 評估 3 變更 審批 4 變更 執(zhí)行 5 變更 執(zhí)行 確認(rèn) 46 步驟 1：變更發(fā)起 ? 變更的發(fā)起原因 ? 研發(fā) ? 糾正與預(yù)防措施 ? 過程控制 ? 審計(jì)結(jié)果 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理 ? 創(chuàng)新 ? 。 47 變更控制的范圍 ? 產(chǎn)品的上市和撤市 ? 廠房設(shè)施、布局 ? 公用系統(tǒng)，如水系統(tǒng) ? 工藝設(shè)備 ? 原輔料、包裝材料及其供應(yīng)商 ? 標(biāo)準(zhǔn)和分析方法 ? 工藝及關(guān)鍵參數(shù) ? 清潔規(guī)程 ? 與產(chǎn)品接觸的介質(zhì)，如潤滑劑、清潔劑等 ? 計(jì)算機(jī)軟硬件 ? 影響法規(guī)注冊、備案文件的變更 ? 。 48 步驟 1：變更發(fā)起 ? 變更申請的內(nèi)容： ? 變更申請部門 ? 變更申請日期 ? 變更計(jì)劃實(shí)施日期 ? 變更的內(nèi)容 ? 變更申請的性質(zhì)（永久、臨時） ? 變更項(xiàng)目的描述 ? 現(xiàn)狀 ? 變更理由 ? 變更實(shí)施方案介紹 ? 風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告、財(cái)務(wù)評估報(bào)告（必要時） ? 附件： ? 變更項(xiàng)目的詳細(xì)方案 ? 必要的技術(shù)報(bào)告 49 步驟 1：變更發(fā)起 ? 變更的類型 ? 計(jì)劃性與非計(jì)劃性變更 ? 永久性欲臨時性變更 ? 臨時性變更 ? 僅對一段時間或若干批次有效 ? 按計(jì)劃變更執(zhí)行 ? 一般性變更與緊急性變更 備注：非計(jì)劃性變更的不同處理方法 ? 按偏差處理 ? 屬永久性變更按計(jì)劃性變更執(zhí)行 50 步驟 1：變更發(fā)起 ? 變更的級別 ? 一般變更：與注冊法規(guī)無關(guān)且無需驗(yàn)證或僅需確認(rèn)車的微小變更。 ? 重大變更：與注冊法規(guī)無關(guān)但需驗(yàn)證 /確認(rèn)的變更。 ? 法規(guī)變更：與注冊法規(guī)相關(guān)的變更。 51 步驟 1：變更評估 ? 變更變更影響的范圍 ? 程序 ? 文件 ? 體系 ? 供應(yīng)商、合同方 ? 驗(yàn)證 ? 培訓(xùn) ? 注冊 /法規(guī) 52 步驟 2：變更評估 ? 評估的人員： ? 生產(chǎn)人員 ? 質(zhì)量保證 ? 研發(fā)人員 ? 注冊人員 ? 法規(guī)事務(wù) ? 專業(yè)技術(shù)人員 /工程師 ? 安全 /環(huán)保專業(yè)人員 ? 上一級部門 ? 其它 53 步驟 2：變更評估 ? 評估的結(jié)果： ? 確定變更的內(nèi)容和措施 ? 制定措施的負(fù)責(zé)人 ? 制定具體的實(shí)施措施要求 ? 變更措施的完成時間 54 變更評估項(xiàng)目（以工藝為例） ? 培訓(xùn) ? 文件 ? 管理 /操作程序 ? BOM ? 工藝路線數(shù)據(jù)表 ? 處方 ? BPR ? 制劑部分 ? 灌裝部分 ? 清潔部分 ? 包裝部分 ? 檢查部分 ? PIC部分 ? 物料平衡 ? GMP ? 工藝驗(yàn)證 ? 驗(yàn)證草案 ? 驗(yàn)證報(bào)告 ? 驗(yàn)證批數(shù) ? 再驗(yàn)證 ? 清潔驗(yàn)證 ? 驗(yàn)證草案 ? 驗(yàn)證報(bào)告 ? 驗(yàn)證批數(shù) ? 再驗(yàn)證 ? 穩(wěn)定性研究 ? 加速穩(wěn)定性考察 ? 長期穩(wěn)定性考察 55 變更評估項(xiàng)目（以工藝為例） ? ERP系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫更新 ? 庫房信息 ? QC信息 ? 物料清單 ? 設(shè)備清單 ? 物料 ? 影響到相關(guān)產(chǎn)品 ? 涉及到委托加工方 ? 涉及到委托實(shí)驗(yàn)室 ? 升級或起草質(zhì)量協(xié)議 ? 創(chuàng)建新的物料編碼 ? 影響到供應(yīng)商 ? 法規(guī) ? 相關(guān)信息和支持文件備案 ? 審批后的執(zhí)行 56 變更評估項(xiàng)目（以試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)為例） ? 人員 ? 實(shí)施培訓(xùn) ? 文件 ? 影響的程序 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 需新標(biāo)準(zhǔn)的說明 ? 需微生物評估 ? 影響劑量的準(zhǔn)確性 ? 影響取樣說明 ? 需要供應(yīng)商批準(zhǔn) ? 實(shí)驗(yàn)室設(shè)備 ? 需新的設(shè)備 ? 設(shè)備需要驗(yàn)證、校驗(yàn) ? 分析 ? 影響當(dāng)?shù)胤椒ǖ拈_發(fā) /驗(yàn)證 /確認(rèn) ? 影響批次整體考察 ? 影響參考標(biāo)準(zhǔn) 57 變更評估項(xiàng)目（以試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)變更為例） ? 物流 ? 影響當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)產(chǎn)品 ? 需告知購買 /運(yùn)送 ? 需要新的或升級質(zhì)量協(xié)議 ? 需要更改已處理的訂單 ? 影響庫存 ? 體系 ? 需要新的或更新穩(wěn)定性研究 ? 需要在實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng)更新數(shù)據(jù) ? 影響合同實(shí)驗(yàn)室的資格狀況及服務(wù)協(xié)議 ? 法規(guī) ? 與當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)文件沖突 ? 需要在當(dāng)?shù)卣畽C(jī)關(guān)備案 ? 等待批準(zhǔn)后才實(shí)施 58 步驟 3：變更審批 ? 審核人員 ? 相關(guān)部門 ? 注冊部門 ? 質(zhì)量授權(quán)人 ? 變更管理委員會 ? 審批的結(jié)論 ? 批準(zhǔn) ? 有條件批準(zhǔn) ? 不批準(zhǔn) 59 步驟 4：變更執(zhí)行 ? 原則 ? 未經(jīng)批準(zhǔn)嚴(yán)禁對已經(jīng)批準(zhǔn)的各種標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件等進(jìn)行進(jìn)行變更 ? 執(zhí)行 ? 按照變更方案執(zhí)行變更措施 ? 變更措施中的臨時變更 ? 對評估評估預(yù)計(jì)不足，導(dǎo)致變更結(jié)果的失控 ? 完成書面執(zhí)行報(bào)告 ? 確認(rèn)措施執(zhí)行結(jié)果 ? 完成日期 ? 必要的書面報(bào)告記載 60 步驟 5：變更執(zhí)行確認(rèn) ? 確認(rèn)部門： ? QA部門 ? 確認(rèn)內(nèi)容： ? 變更措施執(zhí)行情況 ? 變更措施有效性的評估 ? 變更正式執(zhí)行日期 ? 各項(xiàng)變更措施相關(guān)文件的關(guān)閉 61 變更處理相關(guān)部門的職責(zé) ? 變更申請部門 ? 提供詳細(xì)的變更方案、依據(jù)、 ? 變更的執(zhí)行 ? 變更前的人員培訓(xùn) ? QA ? 確認(rèn)變更內(nèi)容和支持的依據(jù) ? 對變更執(zhí)行結(jié)果進(jìn)行確認(rèn) ? 變更處理文件的歸檔 62 變更文件的管理 ? 變更申請的使用 ? 相關(guān)部門 ? 工作現(xiàn)場 ? 變更申請的存檔 ? 確認(rèn)所有的內(nèi)容 ? 相關(guān)變更內(nèi)容執(zhí)行的記載 ? 變更申請的回顧 ? 定期的匯總總結(jié) 63 主題 4：案例分析 64 案例 1：檢驗(yàn)方法改進(jìn) 2021年，某制藥公司的 ABC產(chǎn)品的成品檢驗(yàn)方法，QC在用分光光度計(jì)方法法測定產(chǎn)品濃度檢驗(yàn)項(xiàng)目時，QC人員，為了便于檢驗(yàn)操作將稀釋液由原先的吐溫和氯化鈉稀釋液改為注射水。隨后在產(chǎn)品檢驗(yàn)時，經(jīng)常出現(xiàn)產(chǎn)品含量不合格情況。 ? 檢驗(yàn)方法的變化 ? 注冊標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)核 ? SOP的更新 ? 方法驗(yàn)證 65 案例 2：新供應(yīng)商增加 2021年 3月，某公司現(xiàn)在使用的膠囊在穩(wěn)定性考察中出現(xiàn)溶出檢驗(yàn)不合格情況，決定更換膠囊供應(yīng)商，采購部門隨即根據(jù)公司管理層要求，向已取消供應(yīng)商資格的另一家供應(yīng)商采購 。 ? 供應(yīng)商的評估（資質(zhì)、小試、中試、現(xiàn)場審計(jì)） ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)考察 ? 合格供應(yīng)商評定 ? 工藝驗(yàn)證 66 案例 3：生產(chǎn)場地調(diào)整 2021年 4月，某生產(chǎn)車間，在進(jìn)行現(xiàn)場管理改進(jìn)活動中，為了簡化工作流程，提高生產(chǎn)效率，決定將對目前，現(xiàn)有生產(chǎn)布局進(jìn)行局部調(diào)整。特別是將包裝工序的生產(chǎn)地點(diǎn)搬移到目前的中間產(chǎn)品暫存區(qū)進(jìn)行。 ? 設(shè)施資料完善 ? SOP修訂 ? 部分設(shè)備驗(yàn)證 ? 人員培訓(xùn) 67 案例 4：設(shè)備改進(jìn) 2021年 4月，某企業(yè)為了降低生產(chǎn)成本，減少進(jìn)口模具采購費(fèi)用，決定對鋁塑包裝機(jī)上的加熱板、熱封成型輥進(jìn)行國產(chǎn)化。經(jīng)過當(dāng)?shù)匾患臆姽て髽I(yè)研制，開發(fā)的加熱板、熱封成型輥拿到企業(yè)，經(jīng)簡單的測試后，沒有發(fā)現(xiàn)問題，就決定在第二天的