【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 織結(jié)構(gòu)、內(nèi)容與計(jì)劃的綜述。核心部分被列成目錄與計(jì)劃時(shí)間表。 、設(shè)施確認(rèn)－證明廠房、關(guān)鍵公用設(shè)施與輔助系統(tǒng)（如：純化水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、倉(cāng)庫(kù)等）設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行達(dá)到設(shè)計(jì)要求并符合 GMP的規(guī)定。 －設(shè)計(jì)的 設(shè)備和檢驗(yàn)儀器安裝及使用始終能滿足預(yù)期功能。 前提條件（ 2） －關(guān)鍵儀器和控制設(shè)施必須在工藝驗(yàn)證之前經(jīng)過(guò)校正并合格。 (Development report) ：描述的關(guān)于工藝流程； 物料、產(chǎn)品、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、方法、控制限度；設(shè)備的適用性；詳細(xì)的生產(chǎn)規(guī)程（在 PQ之前必須辨別關(guān)鍵工序參數(shù)，并建立相關(guān)的控制、監(jiān)控規(guī)程。）及批生產(chǎn)記錄。 為工藝驗(yàn)證提供技術(shù)參數(shù)來(lái)源。 前提條件（ 3） －除了藥典方法或其它被認(rèn)可的方法需進(jìn)行確認(rèn)外，所有的分析方法應(yīng)該經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以確證其在實(shí)際情況中的適用性。 SOP已建立。 VP同步 ,應(yīng)先完成 －前瞻性 ?同步性 ?回顧性 ?還是再驗(yàn)證 ? /包裝記錄被批準(zhǔn) 方案構(gòu)成要素（ 1） ? ：（包括產(chǎn)品名稱、批號(hào) ） ? ：各部門(mén)職責(zé)劃分 ? ：工藝流程圖、操作等 ? 、產(chǎn)品處方清單 ? 、設(shè)施、設(shè)備確認(rèn)情況、設(shè)備列表 ? ? 方案構(gòu)成要素（ 2） ? ? ? ? ? ? 、偏差與調(diào)查 ? (例如：驗(yàn)證主計(jì)劃 ,SOP，研發(fā)報(bào)告，放大批次報(bào)告， IQ/OQ/PQ報(bào)告 ) 職責(zé)劃分（例） ? 研發(fā)部：處方開(kāi)發(fā)、研究、產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)、對(duì) PV進(jìn)行技術(shù)支持、指導(dǎo) ? 制造部：編制 PV方案（生產(chǎn)部分），實(shí)施 PV ? QC：編制 PV方案（取樣、檢驗(yàn)部分），實(shí)施檢驗(yàn) ? QA：審核、批準(zhǔn)方案及報(bào)告，生產(chǎn)監(jiān)控 ? 工程部：提供潔凈環(huán)境及動(dòng)力能源支持 ? 供應(yīng)部：采購(gòu)生產(chǎn)用物料、檢驗(yàn)用物料 取樣計(jì)劃（例） 取樣計(jì)劃包括：在取樣計(jì)劃中應(yīng)當(dāng)對(duì)每個(gè)抽取的樣品進(jìn)行 詳細(xì)的描述， 如 :地點(diǎn) (哪里 ?上－中－底 ) 時(shí)間（什么時(shí)候 ?時(shí)間、頻次、開(kāi)始－中間－結(jié)束 ) 類型 (怎么取 ?使用什么取樣工具 ) 樣品量（多少克 ?毫升 ?多少件 ?） 樣品數(shù)量（每次抽取多少個(gè) ?） 用途（含量均一度 ?物理特性的確定 ?殘留水分，等） 包裝和儲(chǔ)存 標(biāo)簽（樣品序列追溯） 所用檢測(cè)方法 取樣人 偏差的處理 ? 與工藝不相關(guān)因素－剔除此批，補(bǔ)充一批即可。 ? 與工藝相關(guān)－調(diào)查原因，落實(shí)糾正措施，再重復(fù)三批才可。 ? 如果由與工藝及設(shè)備能力不相關(guān)因素導(dǎo)致的偏差，且偏差不導(dǎo)致批不合格。經(jīng)過(guò)判斷可不增加驗(yàn)證批次。 產(chǎn)品轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證實(shí)施 產(chǎn)品轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證（委托生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證） ? 委托生產(chǎn)與自有產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證區(qū)別： ? 受托方能夠獲得委托方的注冊(cè)資料、工藝等全套資料。 ? 受托方不需要研發(fā)階段的活動(dòng)，其他前期準(zhǔn)備活動(dòng)同一般 PV時(shí)的準(zhǔn)備工作。 ? 對(duì)原注冊(cè)資料的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、物料等方面的改變均需征得委托方的書(shū)面同意，并需要由委托方向其藥監(jiān)管理當(dāng)局申報(bào)批準(zhǔn)。 ? 在受托方的生產(chǎn)工廠可先進(jìn)行一 批工藝確認(rèn)，然后實(shí)施 3批工藝驗(yàn)證。 ① 委托生產(chǎn)的產(chǎn)品的前期研究開(kāi)發(fā)、注冊(cè)等過(guò)程由委托方負(fù)責(zé) ② 委托生產(chǎn)，是將一個(gè)工藝成熟且有批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到受托方的生產(chǎn)工廠進(jìn)行生產(chǎn)，受托方能夠?qū)⑵?生產(chǎn)工藝重現(xiàn) 出即可。 （ 1） Continued Process Verification ? 目標(biāo)：持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（即驗(yàn)證的狀態(tài)） ? 好的工藝設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)應(yīng)該能預(yù)見(jiàn)重要的變異來(lái)源，并建立適當(dāng)?shù)臋z測(cè)、控制或緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行動(dòng)限度。 ? 本階段可將產(chǎn)品年度回顧收集到的數(shù)據(jù)評(píng)估工藝的受控狀態(tài)并為工藝改進(jìn)和優(yōu)化提供思路，比如通過(guò)改變操作條件（范圍與控制點(diǎn)）、工藝控制、成分或中間物料特性，來(lái)改進(jìn)優(yōu)化工藝。 ? 由具有統(tǒng)計(jì)知識(shí)的人員來(lái)開(kāi)發(fā)制定用于衡量與評(píng)價(jià)工藝穩(wěn)定和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計(jì)方法和程序。程序中應(yīng)說(shuō)明如何進(jìn)行趨勢(shì)分析和計(jì)算。 ? 設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護(hù)是確保一個(gè)工藝保持其受控狀態(tài)的另一個(gè)重要方面。 ? 應(yīng)當(dāng)防止對(duì)單一事件以及不能探測(cè)工藝漂移的過(guò)度反應(yīng)。 ? 應(yīng)在工藝確認(rèn)（工藝驗(yàn)證）階段已經(jīng)建立的水平上進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)或取樣，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)用以評(píng)估顯著性的變異。 （ 2） Continued Process Verification 常用的統(tǒng)計(jì)分析方法 ? 控制圖，統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制（ SPC） :用來(lái)對(duì)過(guò)程狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控，并可度量、診斷和改進(jìn)過(guò)程狀態(tài)。 ? 直方圖 :是以一組無(wú)間隔的直條圖表現(xiàn)頻數(shù)分布特征的統(tǒng)計(jì)圖，能夠直觀地顯示出數(shù)據(jù)的分布情況。 ? 排列圖 :又叫帕累托圖，它是將各個(gè)項(xiàng)目產(chǎn)生的影響從最主要到最次要的順序進(jìn)行排列的一種工具。可用其區(qū)分影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要、次要、一般問(wèn)題，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，識(shí)別進(jìn)行質(zhì)量改進(jìn)的機(jī)會(huì)。 ? 過(guò)程能力指數(shù)（ Cp, Cpk） :分析工序能力滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)范的程度。 （ 3） Continued Process Verification ? 散布圖 : 以點(diǎn)的分布反映變量之間相關(guān)情況，是用來(lái)發(fā)現(xiàn)和顯示兩組數(shù)據(jù)之間相關(guān)關(guān)系的類型和程度，或確認(rèn)其預(yù)期關(guān)系的一種示圖工具。 ? 頻數(shù)分析 :形成觀測(cè)量中變量不同水平的分布情況表。 ? 描述統(tǒng)計(jì)量分析 :如平均值、最大值、最小值、范圍、方差等，了解過(guò)程的一些總體特征。 ? 相關(guān)分析 :研究變量之間關(guān)系的密切程度，并且假設(shè)變量都是隨機(jī)變動(dòng)的，不分主次，處于同等地位。 ? 回歸分析 :分析變量之間的相互關(guān)系。 （ 4） Continued Process Verification ? 統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制圖（示例） （ 5） Continued Process Verification ? 統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制圖（示例） （ 6） Continued Process Verification ? 直方圖 （ 7） Continued Process Verification ? 正態(tài)分布圖 （ 8） Continued Process Verification ? 工藝流程、工藝參數(shù)設(shè)計(jì)缺陷 ① 部分已實(shí)施工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝實(shí)際上有一定缺陷，生產(chǎn)工藝參數(shù)及范圍設(shè)計(jì)在研發(fā)階段欠合理，導(dǎo)致生產(chǎn)出的產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)值不穩(wěn)定，甚至有不合格現(xiàn)象發(fā)生。 ② 部分 產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)工藝在實(shí)際大生產(chǎn)中難以實(shí)現(xiàn)。 ? 研發(fā)：產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計(jì)需完善；對(duì)于新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，尤其需在此方面完善。 ? 持續(xù)工藝核實(shí)（ FDA 第三階段）的能力欠缺，需加強(qiáng) ? 沒(méi)能特別明確的對(duì)必需的驗(yàn)證與確認(rèn)的內(nèi)容進(jìn)行描述（什么時(shí)候進(jìn)行，對(duì)哪些目標(biāo)進(jìn)行），因?yàn)樯a(chǎn)操作與設(shè)備的規(guī)模與復(fù)雜性都有非常大的 變化。 ? 公司往往不能為檢查方提供證明文件，不能證明執(zhí)行確認(rèn)活動(dòng)的時(shí)間與效果。 CP或 CPK :Process capability index 過(guò)程 能力指數(shù) 工藝能力調(diào)查 (通過(guò) Cpk值來(lái)體現(xiàn) ) 過(guò)程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 過(guò)程處于 受控狀態(tài) 但有 OOS情況 過(guò)程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況 控制上限 控制下限 從非受控工藝狀態(tài) 受控的工藝狀態(tài) ① 過(guò)程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況 ②過(guò)程處于 非受控狀態(tài) 但符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ③過(guò)程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況 ④過(guò)程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)中很多時(shí)候都是此情形 工藝控制的理想狀態(tài) 受控工藝狀態(tài)的提升（ Cpk值變大） ① 過(guò)程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況 ②過(guò)程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況 ③過(guò)程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 工藝控制的理想狀態(tài) 質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn) ：工藝規(guī)程、主批生產(chǎn)記錄 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄 ? 工藝是物料、設(shè)備、規(guī)程的綜合體現(xiàn) ? 工藝規(guī)程是描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及每批生產(chǎn)廚房、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項(xiàng)的一個(gè)或一套文件。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程 ? 主批生產(chǎn)記錄即原版空白記錄，它的復(fù)印件用于記錄每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗(yàn)等信息的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息 ? 任何對(duì)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄的 變更需依據(jù)變更規(guī)程并書(shū)面批準(zhǔn)，確定是否需要再驗(yàn)證及