【文章內(nèi)容簡介】 析手段的進(jìn)步以及波譜學(xué)的發(fā)展 ,對川芎的化學(xué)成分有了較為完善 的了解。川芎中主要含有內(nèi)酯、酚 (酸 )性成分及含氮化合 物。 內(nèi)酯類 主要有藁本內(nèi)酯、 3丁酜內(nèi)酯、丁烯酜內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯、 4羥基 3丁酜內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯 A～ Q、雙藁本內(nèi)酯、環(huán)氧藁本內(nèi)酯、川芎酚、 3丁烯基 4, 5二羥基苯酞、川芎酞、 3丁基 3,6,7三羥基 4,5,6,7四氫苯酞、丁基苯酞、丁 烯基苯酞、川芎三萜等。 酚 (酸 )性成分 主要有阿魏酸、瑟丹酸、香草醛、香草酸、咖啡酸、原兒茶酸、棕櫚酸、亞油 酸、對羥基苯甲酸、 3甲氧酸基 4羥基苯乙烯、 1(3甲氧基 4羥基苯基 )乙醇、 大黃酚、 2甲氧基 4(3 甲氧基 1丙基 )苯酚、 4,7二羥基丁基苯酞等。阿魏酸 3 是川芎中一類主要有效成分 ,約占生藥含量的 %～ % ,化學(xué)名稱 :4羥基 5甲 氧基苯丙酸 ,分子式 C10H10O4 ,分子量 ,無色或淺黃色結(jié)晶 ,一般沒有揮發(fā)性 , 可溶于熱水 ,乙醇及乙酸乙酯 ,尚易溶于乙醚 ,微溶于石油醚和苯。 OH OH O OH 咖啡酸 O OH O HO O HO 阿魏酸 亞 油酸 含氮化合物 主要有川芎嗪、三甲胺、腺嘌呤、腺苷、膽堿、尿嘧啶、 1乙酰基 β 卡啉、 1(5羥甲基 1丙基 )β 卡啉、 L纈氨酰 L纈氨酸內(nèi)酰胺、異亮氨酰纈氨酸內(nèi)酰 胺等。其中 ,川芎嗪又名川芎 1 號堿 ,作為含氮化合物的一種 ,是川芎中最主要有效成 分之一 ,約占生藥含量的 %～ %,化學(xué)名稱 : 2,3,5,6四甲基吡嗪 ,分子式 C8H12N2 ,分子量 ,無色針狀結(jié)晶 ,熔點(diǎn) 80～ 82℃ ,沸點(diǎn) 190℃ ,具有特殊異臭 ,屬 于吡嗪類生物堿。 有吸濕性 ,易升華 ,溶于 熱水、 石油醚、 氯仿、 稀鹽酸等 ,不溶于水。 川芎嗪主要有鹽酸川芎嗪 ( TMPH)和磷酸川芎嗪 ( TMPP)兩種形式 ,北京制藥工業(yè)研究 所早在 20世紀(jì) 70年代就從川芎提取物中獲得了川芎嗪單體 ,現(xiàn)已可人工合成。此外 , 川芎中還含有洋川芎酮、松柏醇阿魏酸酯、脂肪酸甘油酯、維生素 A、蔗糖等。 NH2 N N N N N N N H 腺嘌呤 川芎嗪 三甲胺 川芎揮發(fā)油 川芎揮發(fā)油 揮發(fā)油的化學(xué)成分 川芎揮發(fā) 油含有 40 多種化合物，占揮發(fā)油總組成的 ％，內(nèi)酯類化合物是其 主要組成。主要成分為藁本內(nèi)酯 (％ )、 3丁基苯酞 (％ )、 3丁基4， 5二氫苯酞、香松烯 (％ )，還有α 寧烯、α 蒎烯、莰烯、月桂烯、α 水芹烯、 4 δ 3蒈烯、α 萜品烯、β 羅勒烯、γ 萜品烯、α 萜品油烯、對 聚傘花素、η辛醇、芳樟醇、月桂烯醇等成分。藁本內(nèi)酯可占揮發(fā)油總量的 50％ 80％，表明藁 本內(nèi)酯為揮發(fā)油的主要成分。分子式 C12H14O2 ,分子量 ，化學(xué)名： 3丁烯基 4,5二氫 1（ 3H） 異苯并呋喃酮。純品藁本內(nèi)酯在室溫下極不穩(wěn)定 ,可發(fā)生脫氫、 氧化、水解、降解等異構(gòu)化反應(yīng)。 O O O O 藁本內(nèi)酯 丁烯基苯酞 O O O O O O 丁基苯酞 川芎內(nèi)酯 蛇床內(nèi)酯 川芎揮發(fā)油的 川芎揮發(fā)油的藥理作用 ． 心腦血管作用 ． 1 川芎注射液主要成分為揮發(fā)油 ,其中藁本內(nèi)酯含量最高。臨床及動物實(shí)驗(yàn)證明 川芎注射液能抑 制血小板活化 ,改善血微循環(huán) ,降低血管阻力 ,對缺血性疾病有顯著 療效。 川芎揮發(fā)油中多種苯酞類化合物被證明是川芎中起心腦血管作用的主要成分。 研究發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油可使微循環(huán)解痙 ,增加毛細(xì)血管開放數(shù)目 ,加快血流速度 ,使聚 集的紅細(xì)胞解聚 ,其中紅細(xì)胞解聚作用尤為顯著 ,這與川芎活血化瘀作用機(jī)理一致 。 揮發(fā)油中的藁本內(nèi)酯分解后 ,除微靜脈外 ,藥理作用明顯下降甚至消失 ,這表明盡管 藁本內(nèi)酯的分解產(chǎn)物或川芎揮發(fā)油的某些其它成分可能仍有一定的藥理活性 ,但其 作用遠(yuǎn)不如藁本內(nèi)酯強(qiáng)。 解痙作用 川芎揮發(fā)油中的內(nèi)酯類化合 物具有平滑肌解痙作用 ,并可解除乙酰膽堿組織胺 引起的氣管平滑肌痙攣 ,阻止免疫復(fù)合物的形成 ,對炎癥有限制作用 ,對中性粒細(xì)胞 釋放溶酶體功能及趨化性有明顯抑制作用 , 用于哮喘持續(xù)狀態(tài)療效顯著。 解熱作用 川芎揮發(fā)油具有明顯的解熱作用 ,其機(jī)理可能是川芎揮發(fā)油引起下丘腦組織中 5羥色胺、多巴胺含量增高 ,通過 DA5HT 鏈環(huán)的作用 ,最終使體溫調(diào)定點(diǎn)趨于正常 劑型介紹 5 緩釋制劑含義 緩釋制劑指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應(yīng) 的普通 制劑比較，給藥頻率至少減少一半或有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性 或療效的制劑。 緩釋制劑的特點(diǎn) 制劑可減少給藥次數(shù)。 ，使血藥濃度保持在比較平 穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi)，提高了藥物的安全性。 ： ①生物半衰期很短或很長的藥物； ②單服劑量很大的藥物； ③藥效劇烈、溶解度小、吸收無規(guī)律或吸收差或吸收易受影響的藥物； ④在腸中需在特定部位主動吸收的藥物。 緩釋制劑類型 按給藥途徑分 類 經(jīng)胃腸道給藥 片劑（包衣片、骨架片、多層片）、丸劑、膠囊劑（腸溶 膠囊、藥樹脂膠囊、涂膜膠囊）等。 不經(jīng)胃腸道給藥 注射劑、栓劑、膜劑、植入劑等。 按制備工藝不同，緩釋制劑可分為： 骨架型緩釋制劑、包衣緩釋制劑、緩釋水丸、緩釋微囊、多層緩釋片、緩釋膠 囊、磁性緩釋制劑、藥樹脂緩釋制劑和緩釋藥物膜劑。 骨架型緩釋片 骨架型緩釋片是臨床上使用較多的口服緩釋制劑種類之一。按其所采用的骨架 骨架型緩釋片 材料不同，可 /不溶性骨架緩釋片、蠟質(zhì)骨架緩釋片、親水凝膠骨架緩釋片和混合材 料骨架緩 釋片等。 ①水溶性骨架，常用羧甲基纖維素（ CMC）、羥丙基甲基纖維素（ HPMC）、聚乙 烯吡咯烷酮（ PVP)等為骨架材料； ②脂溶性骨架，常用脂肪、蠟類物質(zhì)為骨架材料 不溶性骨架緩釋片，以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物，無毒塑料為 不溶性骨架緩釋片 骨架材料制成的藥片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、 聚硅氧烷和聚氧乙烯等。為了調(diào)節(jié)釋藥速率可在處方中加入電解質(zhì)（如氧化鈉、氧 化鉀或硫酸鈉等）、糖類（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等）和親水凝膠（如羥 丙甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉或西黃蓍 膠等）。 蠟質(zhì)骨架緩釋片是以惰性脂肪或蠟類等物質(zhì)為骨架材料，與藥物一起制成的 蠟質(zhì)骨架緩釋片 片劑。常用的蠟質(zhì)骨架材料有：蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、 巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇－硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔導(dǎo) 劑有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、聚乙二醇－ 1500、－ 1400、－ 600 和水溶性表 面活性劑。 親水凝膠骨架緩釋片以親水性高分子聚合物為骨架材料制成。親水凝膠骨架 親水凝膠骨架緩釋片 材料可分四類①纖維素衍生物（甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、 羥丙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等）②非纖維 素多糖（如葡萄糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖等）③天然膠（果膠、 海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠等）④乙 6 烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羥乙烯 934 等）混合材料骨架緩釋 片是將藥物與上述兩種以上的不溶性蠟質(zhì)和親水凝膠骨架材料相互混合后制成的。 包衣緩釋制劑 包衣緩釋制劑是選用或多種混合包衣材料對顆粒劑、小丸劑或片劑等包衣。 緩溶性蠟質(zhì)包衣緩釋制劑是 對各種含藥小丸或顆粒包以不同厚度的藥用蠟質(zhì)， 緩溶性蠟質(zhì)包衣緩釋制劑 以獲得釋藥時間長短不一制劑。常用包衣材料有瓊蠟、硬脂酸、氫化棉籽油和巴西 棕櫚蠟等。 微孔膜包衣緩釋制劑用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纖維素，醋酸 微孔膜包衣緩釋制劑 纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸－聚乙醇酸共聚物，高純度 聚氫乙烯、聚碳酸脂、環(huán)氧樹酯、聚酰胺、縮醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚 酰亞胺、 和聚苯乙烯衍生物等， 在膜材料溶液中加入可溶性物質(zhì) （如微粉化糖粉等） ， 或其他可溶性高分子材料（如聚乙二 醇和甲基纖維素等）作為膜的致孔劑，用以調(diào) 節(jié)釋藥速率。 胃溶性膜包衣緩釋制劑是用胃溶性薄膜包衣材料制備。常用的有羥丙基纖維 胃溶性膜包衣緩釋制劑 素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－ 中性甲基丙烯酸酯共聚物。 腸溶性膜包衣緩釋制劑，是采用不溶于胃液而溶于腸液的薄膜包衣材料制成以 腸溶性膜包衣緩釋制劑 往曾采用“ CAP”、“ MCP”、“ CATHP”等纖維素。 復(fù)合材料膜包衣緩釋制劑 釋制劑是將多種膜材料在溶媒中混溶后，形成復(fù)合材料膜包 復(fù)合材料膜包衣緩釋制劑 衣液，對藥物包 衣，如聚碳酸鈉－脫乙烯殼多糖聚電解質(zhì)，乙基纖維素與水溶性包 衣材料混合使用等。 多層包衣膜膜緩釋制劑是以不同濃度的同種包衣材料溶液或不同的包衣材料 多層包衣膜膜緩釋制劑 溶液依次對藥物制劑（如顆粒、小丸或片劑）分別包上兩層或多層包衣膜，常用的 胃溶性纖維素衍生物有羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羥乙基 纖維素等；胃溶性聚乙烯衍生物有聚乙烯吡咯烷酮， PVP－乙酸乙烯共聚物、聚乙烯 醇縮乙醛－二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸甲酯共聚 物等；腸溶性纖維素衍生物有鄰苯二甲酸醋酸纖 維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維 素、六氫鄰苯二甲酸醋酸纖維素和六氫鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等；腸溶性丙 烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸共聚物等。 緩釋小丸制劑 緩釋小丸制劑常用的胃溶性包衣材料有：阿拉伯膠、胃溶性丙烯酸樹脂、纖維 素衍生物（如甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等）、明膠、氫化蓖 麻油、甘油酯類、聚乙二醇、蠟質(zhì)。腸溶性包衣材料有：陰離子丙烯酸樹脂、鄰苯 二甲酸羥丙基甲基纖維素和蟲膠等。 緩釋微囊 緩釋微囊，是將固體或液體藥物微粒用高分子物質(zhì)或共聚物包裹 于表面，形成 半滲透性或密封包衣層，常用的包裹材料有：易溶于水的明膠，桃膠，甲基纖維素， 羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等，不溶于水的乙基纖維素，尼龍 和甲基丙烯酸酯共聚物類，可溶于酸性介質(zhì)的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基 丙烯酸酯共聚物等，可溶于堿性介質(zhì)的陰離子聚合物甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲 酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙酸乙烯脂等。 多層緩釋片 多層緩釋片，現(xiàn)代多層壓片機(jī)為緩釋制劑的制備技術(shù)開辟一新途徑。些機(jī)器使 兩層或三層釋藥速率各不相同的顆粒壓成片 劑。其中一層較堅硬，以使片劑輸經(jīng)腸 7 道時大部分時間可保持劑型的完整性。常用輔料羥甲基纖維素、磷酸鈣、乳糖、高 嶺土、甘露醇、淀粉蔗糖、葡萄糖等。 緩釋膠囊 緩釋膠囊通常是將藥物制成包衣厚度不同的小丸、顆粒、小珠和微囊等，加入 適量硬膠殼內(nèi)制成，也可將藥物溶于或混懸于不同的溶媒或不同的輔料骨架材料混 勻填充入膠丸制成。采用玉米膠和蟲膠也有微晶纖維素等輔料包衣。 藥樹脂緩釋制劑 藥樹脂緩釋制劑用離子交換原理研究口服緩釋、控釋制劑。常用輔料乙基纖維 素等。 磁性緩釋制劑 磁性緩釋制劑是在外磁場的導(dǎo)引下，使制劑吸著在消化道的病灶區(qū)或癌變區(qū)， 然后緩釋出藥物，口服制劑所用詞性材料系對人體無毒性、具有較高的磁導(dǎo)率的碳 基鐵等純鐵、磁鐵礦、正鐵酸鹽、γ－三氧化二鐵、鐵鎳合金、鐵鋁合金和鐵鈷合 金等。常用輔料做賦形劑可采用乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸或甲基丙 烯甲酯等高分子聚合物。制備時還應(yīng)加適量聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂充分混合。 緩釋藥物膜劑 將藥物包裹在多聚物薄膜隔室內(nèi)，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的緩釋膜 狀制劑。 常用水溶性膜材料有聚乙 烯醇、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸鈉、 甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和鄰苯－甲酸醋酸纖維素等。不溶 于水有乙基纖維素、醋酸纖維素、乙烯－乙酸乙烯共聚物等?？缮锝到獾哪げ牧? 有聚乳酸和聚二甘醇酸－乙二醇等。 從上面各種制備緩釋制劑的輔料很多?，F(xiàn)有可能用于商品生產(chǎn)的輔料可以歸納 為以下 40 多種：天然產(chǎn)物及其簡單提取物如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、玉米膠、瓊脂、海 藻酸鈉、明膠、蟲膠、果膠、爪耳樹膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、西黃蓍膠和膽甾醇。 纖維素衍生物有乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基 甲基纖維素、鄰苯二 甲酸醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉。丙烯酸樹脂