【正文】 素和六氫鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等；腸溶性丙 烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸共聚物等。 胃溶性膜包衣緩釋制劑是用胃溶性薄膜包衣材料制備。 包衣緩釋制劑 包衣緩釋制劑是選用或多種混合包衣材料對(duì)顆粒劑、小丸劑或片劑等包衣。常用的蠟質(zhì)骨架材料有：蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、 巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇－硬脂酸酯和十八烷醇等。 ①水溶性骨架，常用羧甲基纖維素（ CMC）、羥丙基甲基纖維素（ HPMC）、聚乙 烯吡咯烷酮（ PVP)等為骨架材料； ②脂溶性骨架，常用脂肪、蠟類(lèi)物質(zhì)為骨架材料 不溶性骨架緩釋片，以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物，無(wú)毒塑料為 不溶性骨架緩釋片 骨架材料制成的藥片。 不經(jīng)胃腸道給藥 注射劑、栓劑、膜劑、植入劑等。 緩釋制劑的特點(diǎn) 制劑可減少給藥次數(shù)。 研究發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油可使微循環(huán)解痙 ,增加毛細(xì)血管開(kāi)放數(shù)目 ,加快血流速度 ,使聚 集的紅細(xì)胞解聚 ,其中紅細(xì)胞解聚作用尤為顯著 ,這與川芎活血化瘀作用機(jī)理一致 。純品藁本內(nèi)酯在室溫下極不穩(wěn)定 ,可發(fā)生脫氫、 氧化、水解、降解等異構(gòu)化反應(yīng)。 NH2 N N N N N N N H 腺嘌呤 川芎嗪 三甲胺 川芎揮發(fā)油 川芎揮發(fā)油 揮發(fā)油的化學(xué)成分 川芎揮發(fā) 油含有 40 多種化合物，占揮發(fā)油總組成的 ％，內(nèi)酯類(lèi)化合物是其 主要組成。其中 ,川芎嗪又名川芎 1 號(hào)堿 ,作為含氮化合物的一種 ,是川芎中最主要有效成 分之一 ,約占生藥含量的 %～ %,化學(xué)名稱(chēng) : 2,3,5,6四甲基吡嗪 ,分子式 C8H12N2 ,分子量 ,無(wú)色針狀結(jié)晶 ,熔點(diǎn) 80～ 82℃ ,沸點(diǎn) 190℃ ,具有特殊異臭 ,屬 于吡嗪類(lèi)生物堿。 內(nèi)酯類(lèi) 主要有藁本內(nèi)酯、 3丁酜內(nèi)酯、丁烯酜內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯、 4羥基 3丁酜內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯 A～ Q、雙藁本內(nèi)酯、環(huán)氧藁本內(nèi)酯、川芎酚、 3丁烯基 4, 5二羥基苯酞、川芎酞、 3丁基 3,6,7三羥基 4,5,6,7四氫苯酞、丁基苯酞、丁 烯基苯酞、川芎三萜等。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， 川芎提取 液對(duì)抑制白血病細(xì)胞有一定作用； 藥理學(xué)研究 證實(shí)，川芎制劑有一定的抗菌作用，尤其是對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌、霍亂弧菌、 綠膿桿菌及致病性皮膚真菌等均有抑制作用。 藥理 川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛、開(kāi)郁燥濕等功效。 性狀 根莖結(jié)節(jié)狀拳形團(tuán)塊，直徑 ～ 7cm。雙懸果卵形。 植物形態(tài) 多年生草本，高 40～ 70cm。 ，我了解了緩釋片劑的制備過(guò)程，還了 2. 解了緩釋片的分類(lèi)，以及緩釋片所用的輔料。 目的： 1. 以理論課堂上講解的 藥物工藝路線(xiàn)的評(píng)價(jià)與藥物工藝路線(xiàn)設(shè)計(jì)的基本方法、 選擇的原則和方法，設(shè)計(jì)川芎緩釋片的制備工藝路線(xiàn)（以揮發(fā)油入藥） 。藥物工藝路線(xiàn)設(shè)計(jì)的主要方法：類(lèi)型反應(yīng)法，分子對(duì)稱(chēng)法，追溯求源法，模擬類(lèi)推法 ：益康唑先拆分 CO 鍵（ a） 追溯求源法： ，后拆分 CN 鍵（ b） ： 1)化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)捷； 2）所需的原輔材料品種少且易得，有足夠數(shù)量的供應(yīng)； 3）中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，多步反應(yīng)連續(xù)操作； 4）反應(yīng)在易于 控制的條件下進(jìn)行，安全無(wú)毒； 5）設(shè)備條 件要求不苛刻； 6）三廢少且易于治理； 7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離提純易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)； 8）效率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好 ：工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”反應(yīng) ：直線(xiàn)方式，匯聚方式 第三章 化學(xué)制藥的工藝研究 ：配料比，溶劑，溫度和壓力，催化劑，反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控，后處理，產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn) ：反應(yīng)物和反應(yīng)試劑分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)的活性，各種原子核官能團(tuán)之間的相互影響及物化性質(zhì)等。 3）增 加傳氧介質(zhì) 傳氧中間介質(zhì)能促進(jìn)氣液相之間氧的傳遞，如烴基石蠟、甲苯及含 氟碳化物。溶解氧濃度由供氧和需氧兩方面 所決定，使之需氧不超過(guò)設(shè)備的供氧能力。包括 β 二醛，β 酮醛，β 二酮，β 酮酸酯等。 Wittig 試劑與醛類(lèi)和不對(duì)稱(chēng)酮類(lèi)反 應(yīng)時(shí)， 得到的烯烴是一對(duì)順?lè)串悩?gòu)體。 例如極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)， 顯然這類(lèi)溶劑對(duì) SN1 反應(yīng)最為 適合。 答：絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)都是在溶劑中進(jìn)行的，溶劑可以幫助反應(yīng)散熱或傳熱， 使分子均勻分布，增加分子碰撞和接觸的機(jī)會(huì)，加速反應(yīng)速率；同時(shí)溶劑還是一 個(gè)稀釋劑，在采用重結(jié)晶法精制產(chǎn)物時(shí)也需要使用溶劑，溶劑會(huì)直接影響反應(yīng)速 度、方向、深度、產(chǎn)品構(gòu)型，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行有效分離、精制、及重結(jié)晶等。 4）當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加 某一反應(yīng)當(dāng)用量，以增加主反應(yīng)當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)力。 2)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度 時(shí)，則增加其配料比。 答：一、生產(chǎn)工藝綠色化；例如研究少污染或無(wú)污染的生產(chǎn)工藝，采用新技 術(shù)（立體定向合成，固相酶技術(shù)、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)等）等。 4）其他因素：例如物料輸送、設(shè) 備腐蝕、攪拌放大等工程問(wèn)題，充分研究這些問(wèn)題，可望獲得放大效應(yīng)。三者 間的關(guān)系為 Y=Xφ。 s 的液體 使擋板離 開(kāi)釜壁；③＞ 10 Pa 2）干擾素的發(fā)酵工藝過(guò)程 經(jīng)過(guò)搖瓶培 養(yǎng)、種子罐培養(yǎng)、發(fā)酵罐培養(yǎng)和菌體收集； 3）干擾素的分離純化工藝過(guò)程 第 一步，干擾素分離工藝過(guò)程；第二步，干擾素的純化工藝過(guò)程。更換原料時(shí)，必需再進(jìn)行一系列試驗(yàn)，確保產(chǎn)量和質(zhì) 量的控制和穩(wěn)定性。 1答：微生物培養(yǎng)基的成分有 ： 1）碳源 包括糖類(lèi)、醇類(lèi)、脂肪、有機(jī)酸等； 2）氮源 可分為無(wú)機(jī)氮源和有機(jī)氮源，常用有機(jī)氮源有黃豆餅粉、棉籽餅粉玉 米漿、蛋白胨、酵母粉、魚(yú)粉和尿素等，無(wú)機(jī)氮源有銨鹽、氨水和硝酸銨； 3） 無(wú)機(jī)鹽 包括大量元素和微量元素，是生理活性物質(zhì)的組成成分或具有生理調(diào)節(jié) 作用； 4）水 水是細(xì)胞的主要成分，營(yíng)養(yǎng)傳遞物質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)環(huán)境， 5） 生長(zhǎng)因子 包括氨基酸、維生素、核苷酸、脂肪酸等； 6）前體與促進(jìn)劑 7）消 泡劑 一般為動(dòng)物油脂和合成高分子材料。 答：發(fā)酵制藥的基本過(guò)程是在人工控制的優(yōu)化條件下，利用微生物的生長(zhǎng)繁 殖，同時(shí)在代謝過(guò)程中產(chǎn)生藥物，然后， 從發(fā)酵液中提取分離、純化精制，獲得 藥品。有 些催化劑對(duì)毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消 失。常用的載體活性碳、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。影響催化劑活性的因素較多： 1)溫 度 溫度 對(duì)催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫 度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開(kāi)始降低。不同類(lèi)型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑； 對(duì) 于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。 它是通過(guò)改變反應(yīng)歷程實(shí)現(xiàn)催化作用的。 選擇重結(jié)晶溶劑規(guī)律：相似相溶；溶質(zhì)極性很大用很大極性的溶劑溶解；反之， 用非極性溶劑溶解，在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，用混合溶劑作為重結(jié)晶溶劑。 答：藥物工藝路線(xiàn)是具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的 合成途徑，稱(chēng)為藥物的工藝路線(xiàn)或 技術(shù)路線(xiàn)。 常用 BOD5,即 5 日生化需氧量，表示在 20 ℃下培養(yǎng) 5 日， 1L 水中溶解氧的減 少量。 基因工程育種 反應(yīng)終點(diǎn) 助催化劑 催化毒物 催化劑的活性 載體 配料比：參與反應(yīng)的各物料之間物質(zhì)量的比例稱(chēng)為配料比 “一勺燴”工藝 在同一個(gè)反應(yīng)器中，連續(xù)加入原輔材料，以進(jìn)行一個(gè)以上的化學(xué) 單元反應(yīng)，成為一個(gè)合成工序，習(xí)稱(chēng)“一勺燴”工藝。 放大效應(yīng) (scale up effect) 這種因過(guò)程規(guī)模變大而造成原有指標(biāo)不能重復(fù)的 現(xiàn)象 稱(chēng)為放大效應(yīng)。 反應(yīng)器 是用來(lái)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)或生物反應(yīng)的裝置，是一個(gè)為反應(yīng)提供適宜的反應(yīng) 條件，以實(shí)現(xiàn)由原料轉(zhuǎn)化為特定產(chǎn)品的設(shè)備。 殺菌 是指殺滅或清除物料或設(shè)備中所用生命物質(zhì)，達(dá)到無(wú)活微生物存在的過(guò) 程，殺滅率 %以上。 相轉(zhuǎn)移催化劑（ PTC） 培養(yǎng)基 是供微生物生長(zhǎng)繁殖和合成目標(biāo)產(chǎn)物所需要的按照一定比例人工配制 的多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的混合物。 平行反應(yīng) 又稱(chēng)為競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，反應(yīng)物同時(shí)進(jìn)行幾種不同的反應(yīng)；在生產(chǎn)上將所 需要的反應(yīng)稱(chēng)為主反應(yīng)，其余為副反 應(yīng)。 類(lèi)型 反應(yīng)法 是指利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)合成反應(yīng)與合成方法進(jìn)行合成工藝 具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱(chēng)為藥物的工藝路線(xiàn)或技術(shù)路 路線(xiàn)設(shè)計(jì)的方法。 化學(xué)半合成工藝 是由已知的具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造 和物理處理，生產(chǎn)藥物的過(guò)程。由化學(xué)全合成工藝生產(chǎn)的藥物稱(chēng)為全合成藥物，如氯霉素。 藥物工藝路線(xiàn) 線(xiàn)。 如杜鵑素可以模擬二氫黃酮的合成途徑進(jìn)行工藝路線(xiàn) 設(shè)計(jì)。 催化劑 某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度， 而本身在化學(xué)反應(yīng) 前后化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有變化，這種物質(zhì)稱(chēng)之為催化劑。 消毒 是指利用物理和化學(xué)方法殺滅或清除病原微生物， 達(dá)到無(wú)害化程度的過(guò)程， 只能殺死營(yíng)養(yǎng)體，而不能殺死芽胞，殺滅率 %以上。 接種量 是指接入的種子液體積和接種后的培養(yǎng)液總體 積之比。 中試放大 （ Scale up） 就是把實(shí)驗(yàn)室小試研究確定的工藝路線(xiàn)與條件，在中試 車(chē)間進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究。 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（ standard operation procedure， SOP ） 誘變育種：人為創(chuàng)造條件，使菌種發(fā)生變異，從中篩選優(yōu)良個(gè)體，是當(dāng)前菌種選 育的一種主要方法，其特點(diǎn)是速度快，收效大，方法相對(duì)簡(jiǎn)單 。 生化需氧量（ BOD） 是指在一定條件下微生物分解水中有機(jī)物時(shí)所需的氧量。 答：中藥制藥工藝的特點(diǎn)是以化工分離提取單元操作組合（多步）為主，主 要用于生產(chǎn)中藥；化學(xué)合成制藥工藝特點(diǎn)是以連續(xù)多步化學(xué)合成反應(yīng)，隨即分離 純化過(guò)程，主要生產(chǎn)分子量較小的化學(xué)合成藥物；生物技術(shù)制藥工藝特點(diǎn)是以生 物合成反應(yīng)一步生成產(chǎn)物， 隨后進(jìn)行生物分離純化過(guò)程， 主要生產(chǎn)生物技術(shù)藥品， 包括分子量較大的蛋白質(zhì)、核酸等藥物，以及化學(xué)難以合成的過(guò)高成本的小分子 量藥物。 答：應(yīng)用重結(jié)晶 法精制最終產(chǎn)物時(shí)，一方面要除去由原輔材料和副反應(yīng)帶來(lái) 的雜質(zhì)， 另一方面要注意重結(jié)晶過(guò)程對(duì)精制品結(jié)晶大小、 晶型和溶劑化等的影響。 催化劑只能加快反應(yīng)速率， 它的目的縮短反應(yīng)時(shí)間， 不能改變化學(xué)平衡。 2) 催化劑具有特殊的選擇性。在工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在 指定條件下所得到的產(chǎn)品量來(lái)表示。 3)載體（擔(dān)體） 常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱(chēng)為 載體。 4)毒化劑 對(duì)于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。 答：⑴采用剛性結(jié)構(gòu)的原料或中間體，具有指定空間構(gòu)型的剛體結(jié)構(gòu)化合物 進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，不易產(chǎn)生差向異構(gòu)體；⑵利用空間位阻效應(yīng)； ⑶使用具有立體選 擇性的試劑。因此菌種保存原 理是使其代謝處于不活躍狀態(tài)， 即生長(zhǎng)繁殖受抑制的休眠狀態(tài)， 可保持原有特性， 延長(zhǎng)生命時(shí)限，根據(jù)不同菌種的特點(diǎn)和對(duì)生長(zhǎng)的要求，對(duì)孢子作為保存材料，人 工創(chuàng)造低溫、干燥、缺氧、避光、和營(yíng)養(yǎng)缺乏等環(huán)境，便可長(zhǎng)期進(jìn)行保藏。 2）培養(yǎng)基原料的質(zhì)量 可以采用措 施：保持穩(wěn)定的原料來(lái)源。 1答：其生產(chǎn)工藝過(guò)程可分為三個(gè)階段： 1）基因工程假單胞桿菌的構(gòu)建與保 藏 第一步，基因工程假單胞桿菌菌種建立；第二步，基因工程假單胞桿菌菌種 特性；第三步，菌種庫(kù)的建立與保藏。 s 的液體 垂直縱向 安裝在釜內(nèi)壁上，上部伸出液面，下部達(dá)到釜底；② 7~10 Pa 轉(zhuǎn)化率 對(duì)于某一組分 A 來(lái)說(shuō)， 生成產(chǎn)物所消耗掉的物料量與投入反應(yīng)物料量之 比簡(jiǎn)稱(chēng)為該組分的轉(zhuǎn)化率，一般以百分率表 示，用符號(hào) XA 表示；收率是主要產(chǎn) 物實(shí)際產(chǎn)量與投入原料理論產(chǎn)量之比值，也用百分率表示，用符號(hào) Y 表示。 3）反應(yīng)規(guī)模 在放大過(guò)程中，反應(yīng)器規(guī)模的變化 對(duì)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程和生物反應(yīng)過(guò)程及其單元操作有從量變到質(zhì)變的影響； 反應(yīng)器放 大后會(huì)影響物料的傳熱和傳質(zhì)以及混合效果。 4）生物方法 利用微生物的代謝 作用，使廢水中呈溶解和膠體狀態(tài)的有機(jī)污染物轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定，無(wú)害的物質(zhì)，如 H20,CO2 等。 五、論述題 答：有機(jī)反應(yīng)很少是按照理論值定量完成，這主要由于有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的復(fù)雜 性，往往會(huì)發(fā)生可逆反應(yīng)、平行競(jìng)爭(zhēng)或串聯(lián)的副反應(yīng)等，合適的配量比，在一定 的條件下也就是最恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物的組成， 配料比的關(guān)系， 也就是無(wú)聊的濃度關(guān)系， 尋找最合適的配料比目的：提高收率、降低成本、減少后處理的負(fù)擔(dān)；配料比主 要根據(jù)反應(yīng)過(guò)程的類(lèi)型來(lái)考慮： 1)可逆反應(yīng) 可采取增加反應(yīng)物之一點(diǎn)濃度（即 增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度 和 增加產(chǎn)物的收率。 例如催眠藥苯巴比妥生產(chǎn)中最后一步反應(yīng)由苯基乙基丙二酸二乙酯與 脲縮合，該縮合反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，脲在堿性條件下加熱易分解，所以要用 過(guò)量的脲。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使 苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個(gè)乙基。 在游離基反應(yīng)中， 溶劑對(duì)反應(yīng)并無(wú)顯著影響； 在離子型反應(yīng)中，溶劑對(duì)反應(yīng)影響是很大，選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng) 的加