【文章內(nèi)容簡介】 國際階段通常在自優(yōu)先權(quán)日起 20 個月期限屆滿前（申請人要求國際初步審查在自優(yōu)先權(quán)日起 30 個月期限屆滿前）完成，申請人在上述期限屆滿前應(yīng)當(dāng)向有關(guān)國家（要求授予其專利權(quán)的國家）辦理進(jìn)入該國國內(nèi)程的手續(xù)，此即進(jìn)入國內(nèi)階段。 在國內(nèi)階段，有關(guān)國家的專利局依照本國法律的規(guī)定對國際申請進(jìn)行處理和審查，并決定是否授予專利權(quán)。 國際專利申請的提出 在中國申 請國際專利可以直接向中國國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局的 PCT 處遞交申請，一般遞交日期是在優(yōu)先權(quán)年的年末提出 PCT 申請，在遞交申請時要填寫 PCT 申請的請求書，申請被受理后獲得國際專利申請的國際申請?zhí)栆约按_定的國際申請日。 、數(shù)量以及存在形式 劑型的選擇主要根據(jù)以下幾方面： ①臨床需要及用藥對象 ②藥物性質(zhì)及處方劑量 ③藥物的安全性和生物學(xué)特 性 ④其它因素 、分離技術(shù)是否合理 我國藥廠 GMP 的貫徹執(zhí)行提升了制藥工藝的科技含量及技術(shù)水平。 制藥工藝的全過程必須嚴(yán)格按照 GMP 規(guī)范要求執(zhí)行。 GMP 規(guī)范是確保制藥工藝過程規(guī)范化、現(xiàn)代化、國際化的基礎(chǔ)。 新《藥品 GMP 認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》從 2020 年 1 月 1 日起施行。新標(biāo)準(zhǔn)從 3 個方面提高 GMP 認(rèn)證門檻 ,進(jìn)一 步加強(qiáng)了對藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理薄弱環(huán)節(jié)的監(jiān)管。 新標(biāo)準(zhǔn)要求企業(yè)在實施 GMP 時應(yīng)注重以下方面 : GMP 的 管理制度 GMP 意識 (產(chǎn)前控制、生產(chǎn)控制和產(chǎn)后控制 ) 第二章 前處理工藝 植物類藥材在中藥中占有很大的比例，并且絕大多數(shù)植物類藥材需經(jīng)過加工切制成為飲片方能用于臨床。中藥材來源復(fù)雜，種類繁多，質(zhì)地形狀各不相同，易受切制過程中條件因素的影響。工藝不同，不僅影響飲片的外觀，還能改變飲片內(nèi)在的質(zhì)量。因此，需要根據(jù)中醫(yī)臨床用藥原則， 結(jié)合藥材本身的性質(zhì)、設(shè)計完整的中藥飲片切制工藝，提出具體的操作技術(shù)要求，建立嚴(yán)格的質(zhì)量檢查標(biāo)準(zhǔn)和方法，以保證中藥飲片質(zhì)量，提高中醫(yī)臨床治療效果。 將凈選后的藥材經(jīng)軟化處理，用一定刀具切制成片、絲、段、塊等形狀的炮制工藝稱為飲片切制。中藥飲片切制工藝即是將植物類中藥按照一定原則和方法切制成飲片的工序和技術(shù)要求。通?？砂▋糁?、軟化、切制、干燥、包裝、質(zhì)檢等過程，其工藝流程見圖 。（見后圖） 凈制是中藥炮制的第一道工序，是將原藥材加工成凈藥材的處理過程。主 要解決藥物純凈度問題，如選取特定的藥用部位，除去非藥用部分和其他雜質(zhì)。凈制能保證藥材的凈度和純度，便于進(jìn)一步切制和炮炙。因絕大多數(shù)中藥材為自然狀態(tài)的干燥品。同種藥材，個體大小、粗細(xì)、長短不一，在切制和炮制前，均需在凈制過程中，按其粗細(xì)、大小等加以分類，以利在濕潤軟化時，便于控制濕潤的程度及切制加工，在進(jìn)行炮炙時，亦便于控制火候，以保證飲片質(zhì)量。 凈制是中藥炮制中一項涉及面廣、加工量大、勞動條件艱苦，強(qiáng)度大的一道工序。是影響中藥飲片質(zhì)量的首要環(huán)節(jié)。在清除雜質(zhì)方面，目前大生產(chǎn)中雖已有了不同類型的洗藥機(jī)、篩藥機(jī) 、風(fēng)選機(jī)、在很大程度上降低了勞動強(qiáng)度。但由于中藥材品種、來源復(fù)雜，形態(tài)、質(zhì)地各異，雜質(zhì)的性質(zhì)、種類也極不相同。目前工序中，很大程度上仍依賴于手工操作。極需研制改進(jìn)新的凈選加工機(jī)械，改善凈選加工的工作條件。并不斷充實和完善中藥材的凈、純度標(biāo)準(zhǔn)、確保凈制質(zhì)量。 中藥凈制的目的，可以認(rèn)為有如下作用： （ 1）使藥材達(dá)到一定凈度標(biāo)準(zhǔn)，保證用藥劑量的準(zhǔn)確。如中藥當(dāng)歸、生地等根類和根莖類藥材，常帶有泥沙，須經(jīng)清水洗凈后才可入藥。海藻、全蝎等常帶有鹽分，須經(jīng)漂洗后才可入藥。又如麻黃須分離地上部分和地下根部，兩者分別入藥 （ 2）便于進(jìn)行切制和炮制。中藥材系自然狀態(tài)的干燥品，同種藥材，它的個體大小、粗細(xì)和長短是有差別的，所以在飲片切制和炮制前均須在凈制時按其大小、粗細(xì)等加以分類，這樣在軟化浸潤時就便于控制其濕潤的程度，有利于進(jìn)行切制。 一、分離不同的藥用部位 必須通過分離操作，將不同的藥用部位分開，作為兩種或兩種以上的不同藥物來使用，以免互相影響療效。 （一） 根與莖或果實與莖的分離 如植物麻黃、地上部分莖和地下部分的根都入藥，但兩者作用不同。分別入藥。分離方法可采用切制或剪開。 馬兜鈴是馬兜鈴科植物北 馬兜鈴或馬兜鈴的果實，性味苦寒，能清肺脾氣、化痰止咳。但其根入藥，則稱為青木香，味辛苦而性寒，能行氣、解毒、消腫；而莖葉入藥則稱為天仙藤，性味苦溫，能行氣化濕，活血止病。馬兜鈴一株植物可成為 3 種藥，性味功效差異明顯，故應(yīng)將其分離開來，不可混用。 （二） 果皮與種子的分離 花椒與椒目均來源于蕓香料植物花椒的果實，花椒是指果皮，椒目則為種子?；ń罚üぃ┪缎列詼兀軠刂猩⒑?，除濕止病，殺蟲。椒目（種子）味苦性寒，能利水、定痰喘，主治水腫脹滿，痰飲喘逆。兩藥性昧功效相去較遠(yuǎn)。故須分離開來。其方法可采 用揉搓、過篩，然后收集。 （三） 心與肉的分離 “心”一般指根類藥物的木質(zhì)部或種子的胚芽而言。蓮子的心與肉作用不同。蓮子心（胚芽）能清心熱，蓮子肉（胚乳）能補(bǔ)脾澀精，故須分別入藥。其方法是將蓮子浸潤至軟，剖開取出蓮子心，分別曬干。 應(yīng)該指出的是不同藥物的藥用部位存在于同一植物是比較常見的，其分離操作一般是在產(chǎn)地采收、加工過程中進(jìn)行，但若產(chǎn)地沒有分離或分離不清，必須在切制之前進(jìn)一步處理。 二、除去非藥用部位 中藥材在采收過程中，往往殘留有非藥用部分，在使用前需要凈選除去。 （一）去殘根 主要指用地上部分的藥物須除去非藥用部分的地下部分。如茵陳、卷柏、石斛、荊芥、薄荷、馬齒莧、馬鞭草、益母草、瞿麥、澤蘭等。也包括用根或很莖的藥物除去支根、須根等。如藕節(jié)、蘆根、黃連等。 （二）去蘆頭 蘆頭一般指殘留于根及根莖類藥材上的根頭、根莖、莖、葉基等部位。歷代醫(yī)學(xué)認(rèn)為“蘆頭”為非藥用部位，且能“吐人”，故應(yīng)去掉。通常認(rèn)為需要去蘆頭的藥物有牛膝、玄參、草烏、茜草、續(xù)斷、防風(fēng)、地榆、白術(shù)、廣豆根、白薇、白前、桔梗、百部、前胡、南沙參、人參、藁本、紫菀、柴胡、秦艽、麻黃根 、黃芪等。 （三）去枝梗 去枝梗一般是指除去某些果實、花、葉類藥物中非藥用的枝梗、果柄、花柄、葉柄、嫩枝、枯枝等，以使其純凈，用量準(zhǔn)確。如五昧子、花椒、路路通、連翹、夏枯草、辛夷、小茴香、女貞子、桑葉、側(cè)柏葉、密蒙花、款冬花、菊花、鉤藤等。 枝梗常用挑選、風(fēng)選、篩選等方法除去。 （四）去皮殼 去皮殼一般是指除去某些藥物中非藥用的粗栓皮或種皮、果皮等。以使純凈藥物保證用量準(zhǔn)確。 去皮殼的藥物大致分為 3 類： 1．樹皮類藥材除去粗栓皮 如肉佳、厚 樸、杜仲、黃柏等。樹皮類藥材的粗栓皮部分基本不合有效成分，而且表面往往附有苔蘚、地衣類物質(zhì)，藥用必須除去。除去的方法可用刀刮去栓皮及苔蘚等。 2．根和根莖類藥材除去表皮 如桔梗、知母、明黨參、北沙參、白芍、懷山藥、半夏、天南星等。 根及根莖類藥材多趁鮮在產(chǎn)地去皮，如桔梗、知母、半夏、天南星等如不趁鮮去皮，干后就不易刮除。有的需采挖后、置于沸水中燙或煮至透心，再刮去外皮，如天冬、白芍等。也有少數(shù)品種，需曬至稍干時，去粗皮，如黃芩等。 3．果實種子類藥材除去果皮或種子 如草果、木鱉子、大風(fēng)子、榧子、石蓮子 、巴豆、白果、使君子、杏仁等果實種子類藥物，須除去果皮或種皮。 果實種子類藥物，可采用去殼機(jī)取仁，也可砸破皮殼、去殼取仁。杏仁、桃仁也可用焯法去皮。有些藥物為了便于保存，常在臨用時去其皮殼，如使君子、白果等。 （五）去毛 去毛一般是指除去某些藥材表面或內(nèi)部附生的、非藥用的絨毛。因其常能刺激咽喉引起咳嗽或其他有害作用，故須除毛。根據(jù)不同藥物，可分別采取下列方法： 1．刷去毛 如批把葉、石韋等葉類藥材背面的絨毛，需刷除。刷的方法：小量可用毛刷刷除，大量者，可用機(jī)器刷除。 2．燙去毛 如骨碎 補(bǔ)、狗脊等表面的黃棕色鱗片或絨毛，可用砂燙法將毛燙焦，取出后經(jīng)機(jī)械性撞擊磨接除去。 3．燎去毛 如鹿茸的茸毛，一般用灑火將毛燎焦，再用刃器刮凈。注意不可將茸皮燎焦燎裂，以免切片醋破碎。 4．挖去毛 如金櫻子，在果實內(nèi)部生有淡黃色絨毛，本品常在產(chǎn)地縱剖兩辯，挖去毛核，但往往還有去不凈的毛或完整的果實，須再進(jìn)行加工處理。方法為，將金櫻于用溫水稍浸后潤軟（完整的須切開），挖凈毛和核，洗凈后，曬干。 （六）去心 去心一般是指根類藥物的木質(zhì)部或少數(shù)種子類藥物的胚芽。如牡丹皮、地骨皮、白鮮皮、五 加皮、巴戟天等根皮類藥物，需在產(chǎn)地加工或凈制中趁鮮除去木質(zhì)心。巴戟天的木質(zhì)心較粗，屬于非藥用部分，故須除去。其法，可將巴戟天洗凈潤軟，將心抽去曬干。 早在漢代《傷寒論》中就有麥冬、天冬去心的記載。關(guān)于去心的道理，清代《修事指南》曾概括為“去心者免煩”。 （七）去核瓤 去核瓤一般是指某些果實類藥材，除去非藥用的種子、核瓤等。如山茱萸、訶子、山楂、烏梅、絲瓜絡(luò)等需除去種子。枳殼、石榴皮等除去核瓤。除去的方法常用剝、軋、挖、篩、挑等。 訶子通常用肉不用核。 訶子肉為酸性收斂藥，能斂肺澀腸，治久咳、久瀉、久痢等。但其核很少用之。除去的方法是將訶子浸后潤軟軋開去核，將肉曬干。 山茱萸多在產(chǎn)地趁鮮去核。如仍有未去核者，可洗凈潤軟或蒸后將核剝?nèi)窀伞? 山楂（北山楂），為了增強(qiáng)果肉的療效，多將果核除去，主要是除去飲片中脫落的核，篩除即可。 烏梅按臨床要求有用肉者，且核的分量較重并無治療作用，故須去掉。其方法，質(zhì)地柔軟者可砸破，剝?nèi)」馊ズ?；質(zhì)地堅韌者可用溫水洗凈潤軟，再用上法取肉去核。 （八）去頭、尾、皮、骨、足、翅 去頭、尾、皮、骨、足、翅是指動物藥材的凈制。一些動物藥，如昆蟲類、蛇類、龜甲類及蛤蚧等，傳統(tǒng)要求或去頭、或去尾，或去足，或去翅，或去其皮骨，或去殘肉筋膜，認(rèn)為這些部位有毒或為非藥用部位。如蘄蛇、烏梢蛇、金錢白花蛇等，需采用酒浸潤，蒸制后采用剝除、切除等方法，除去其頭尾、皮骨；穿山甲、龜甲、鱉甲等，需經(jīng)浸洗，蒸制后刷去其附著的殘肉筋膜；斑蝥、虻蟲、青娘子、紅娘子等昆蟲類，需剪、剝除去頭、足、翅等；蛤蚧去眼、足、鱗等。 除去非藥用部位，對于保證藥物凈度，提高飲片質(zhì)量有著非常重要的意義。雖然工藝簡單， 但操作麻煩，自古至今多使用手工操作，既費工又費時。勞動強(qiáng)度大，工作效益小，遠(yuǎn)不適應(yīng)當(dāng)前生產(chǎn)和用藥的需要。為解決此問題，對專用除毛機(jī)進(jìn)行改進(jìn)，實現(xiàn)部分中藥除毛、除皮、除瓤心、除刺的機(jī)械化生產(chǎn)，收到較好的效果。 三、清除雜質(zhì) 自然生存的原藥材中常夾雜一些泥土、砂石、本屑、枯枝、腐葉、雜草、皮殼、霉敗品、干癟品等雜質(zhì)。如乳香、沒藥等樹脂類藥材常粘附一些泥沙和木屑；根與根莖類藥材及花、葉、種子類藥材和蟬蛻等也可雜入泥土；一些果實種子類藥材，常可混入一些果柄、葉梗、皮殼及干癟或蟲蛀霉敗品。另外，海藻、昆布等海產(chǎn)藥材 ，表面往往附有鹽分，均需要凈選除去，使藥物在切制前達(dá)到一定的藥用凈度標(biāo)準(zhǔn)。 根據(jù)藥材的不同情況，選用下列方法清除雜質(zhì)。 （一）挑選 挑選是除去藥物中所含的雜質(zhì)及霉敗品，以使藥物達(dá)到凈潔或便于進(jìn)一步加工處理。如乳香、沒藥、五靈脂等常會有木屑、砂石等雜質(zhì)；藿香、紫蘇、淡竹葉等常夾有枯枝、腐葉及雜草等；枸杞子、百合、薤白等?；煊忻箶∑罚杼暨x除去。在挑選去雜時，多同時進(jìn)行大小分類、以使藥物凈潔和便于進(jìn)一步加工處理。 挑選方法，常用手工操作或與篩簸交替進(jìn)行。 （二）篩選 篩選是根據(jù)藥材和雜質(zhì)的體積大小不同，用適宜的篩或籮，篩除藥物中的砂石、雜質(zhì)或?qū)⒋笮〔坏鹊乃幬镞^篩分開，以使分別進(jìn)行炮制或加工處理。如半夏、天南星、川烏、白附子、延胡索、浙貝母等，通過篩選，既可以除去泥土、砂石，又可以進(jìn)行大小分檔，以便分別進(jìn)行浸漂或煮制。另如穿山甲、雞內(nèi)金以及其他大小不等的藥物，均須選開，分別進(jìn)行炮制，以便受熱均勻，質(zhì)量一致。 篩選時，小量加工可使用不同規(guī)格的竹篩或鐵絲篩手工操作。大量加工時多用振蕩式篩藥機(jī)進(jìn)行篩選，操作時可根據(jù)藥物體積之不同更換不同孔徑的 篩板。 （三）風(fēng)選 風(fēng)選是利用藥材和雜質(zhì)的輕重不同，借風(fēng)力將藥物與雜質(zhì)分開。一般可用簸箕或風(fēng)車通過揚簸或扇風(fēng)，使雜質(zhì)和藥物分離。如浮小麥、葶藶子、車前子、青箱子等，均可用風(fēng)選除去雜質(zhì)。 （四）水選 水選是將藥物用水洗或漂除去雜質(zhì)的常用方法。有些藥物常附著泥沙或鹽分，用篩選或風(fēng)選不易除去，如莵絲子、蟬蛻、瓦楞子、牡蠣等，需用清水洗滌，使其潔凈。有些藥物表面附有鹽分，如海藻、昆布等，需不斷換水漂洗，才能去凈鹽分。