【正文】 階段：持續(xù)工藝核實(shí)（ 3）Process Validation Lifecycle① 通過(guò)從日常商業(yè)批生產(chǎn)的監(jiān)控中獲取數(shù)據(jù)監(jiān)控關(guān)鍵工藝和操作參數(shù)（采取適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)工具）② 監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量特性（例如：穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合性）③ 監(jiān)控員工培訓(xùn)，物料、設(shè)備、設(shè)施和 SOP等的變更等④ 調(diào)查偏差、 OOS的根本原因，實(shí)施預(yù)防糾正措施⑤ 其他措施（ 4）Process Validation Lifecycle? 評(píng)估（ Assess): ① 評(píng)估監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)② 至少要每年對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行年度回顧③ 對(duì) OOS/OOT、偏差等進(jìn)行匯總分析④ 評(píng)估工藝和產(chǎn)品的改變的影響⑤ 將工藝的明顯偏移、變化，以及工藝的重大變更反饋到工藝設(shè)計(jì)階段，即再研究、補(bǔ)充注冊(cè)等過(guò)程數(shù)據(jù)趨勢(shì)，例如：實(shí)時(shí)、每月、季度回顧等基于已有數(shù)據(jù)，評(píng)估提高監(jiān)控 /取樣的需要，或者降低監(jiān)控頻次的可能 驗(yàn)證的流程 － 驗(yàn)證的階段劃分? 設(shè)計(jì) 安裝 準(zhǔn)備 啟動(dòng) 持續(xù)生產(chǎn)? ? 體系與次級(jí) 安裝確認(rèn) 運(yùn)行確認(rèn) 預(yù)性能 年度產(chǎn)品審核 體系的定義 (IQ) (OQ) 確認(rèn) (PQ) ? 研發(fā)報(bào)告 校準(zhǔn) 改變控制? ? 安裝確認(rèn) /運(yùn)行確認(rèn)階段 性能確認(rèn)階段 ? ? 培訓(xùn)? 驗(yàn)證時(shí)間? 目的：對(duì)實(shí)驗(yàn)室提出的常規(guī)生產(chǎn)方法進(jìn)行 “挑戰(zhàn) ”， 首先，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的批次 (商業(yè)批量的 1/100－1/1000），是確定關(guān)鍵工藝參數(shù)有效方法的依據(jù)階段，進(jìn)行完整的評(píng)估和確定 中試批（優(yōu)化批、申報(bào)批）作為工藝改進(jìn)階段（至少商業(yè)批量的 10％），完成：? 確定生產(chǎn)工藝的難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)（工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)范圍）? 確定最適合于進(jìn)行大生產(chǎn)的設(shè)備和方法? 確定關(guān)鍵物料供應(yīng)商? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)? 相關(guān)規(guī)程和文件接下來(lái)，可準(zhǔn)備一 個(gè)針對(duì)商業(yè)批量的正式驗(yàn)證計(jì)劃 實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)批 商業(yè)批生產(chǎn)的中間研究過(guò)程處方的選擇工藝優(yōu)化驗(yàn)證3個(gè)商業(yè)批量批次銷(xiāo)售的產(chǎn)品主要變更(通過(guò)書(shū)面方案 )文件工藝優(yōu)化驗(yàn)證方案抽樣計(jì)劃?rùn)z驗(yàn)計(jì)劃驗(yàn)證報(bào)告在下述情況下產(chǎn)品需再驗(yàn)證關(guān)鍵批次申報(bào)批制備 藥物研發(fā)階段工藝的選擇放大生產(chǎn)工藝確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)批工藝優(yōu)化和放大批的研究作用：?是連接工藝研發(fā)實(shí)驗(yàn)室和商業(yè)生產(chǎn)之間的橋梁 ?工藝優(yōu)化階段產(chǎn)品用途：可能用以支持常規(guī)的 穩(wěn)定性研究，以及臨床前 /臨床研究。核心部分被列成目錄與計(jì)劃時(shí)間表。 SOP已建立。? 在受托方的生產(chǎn)工廠可先進(jìn)行一 批工藝確認(rèn)，然后實(shí)施 3批工藝驗(yàn)證。? 應(yīng)在工藝確認(rèn)（工藝驗(yàn)證）階段已經(jīng)建立的水平上進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)或取樣，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)用以評(píng)估顯著性的變異。 ? 描述統(tǒng)計(jì)量分析 :如平均值、最大值、最小值、范圍、方差等，了解過(guò)程的一些總體特征。 CP或 CPK :Process capability index 過(guò)程 能力指數(shù)工藝能力調(diào)查 (通過(guò) Cpk值來(lái)體現(xiàn) ) 過(guò)程處于受控狀態(tài)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程處于受控狀態(tài)但有 OOS情況過(guò)程處于非受控狀態(tài)有 OOS情況控制上限控制下限從非受控工藝狀態(tài) 受控的工藝狀態(tài) ① 過(guò)程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況② 過(guò)程處于非受控狀態(tài)但符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)③ 過(guò)程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況④ 過(guò)程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)中很多時(shí)候都是此情形工藝控制的理想狀態(tài)受控工藝狀態(tài)的提升（ Cpk值變大）① 過(guò)程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況② 過(guò)程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況③ 過(guò)程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝控制的理想狀態(tài)質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn)：工藝規(guī)程、主批生產(chǎn)記錄 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄? 工藝是物料、設(shè)備、規(guī)程的綜合體現(xiàn)? 工藝規(guī)程是描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及每批生產(chǎn)廚房、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項(xiàng)的一個(gè)或一套文件。批生產(chǎn)記錄的每一頁(yè)應(yīng)標(biāo)注藥品的名稱(chēng)、規(guī)格和生產(chǎn)批號(hào)。原版空白的批包裝記錄的審核、批準(zhǔn)、復(fù)制和發(fā)放的要求同原版空白的批生產(chǎn)記錄。每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；216。– 所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱(chēng)、代碼，以及發(fā)放、使用、銷(xiāo)毀或退庫(kù)的數(shù)量、實(shí)際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄的分發(fā)流程無(wú)明確規(guī)定，沒(méi)有相應(yīng)分發(fā)記錄。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄中未明確相關(guān)職責(zé)，導(dǎo)致出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)和相互推諉。? 物料供應(yīng)商應(yīng)相對(duì)固定，改變物料供應(yīng)商應(yīng)按操作規(guī)程對(duì)新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)或評(píng)估，改變主要物料供應(yīng)商還應(yīng)對(duì)新的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，并需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。 GMP202309征求意見(jiàn)稿第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)（ 3）272條 現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)應(yīng)核實(shí)供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗(yàn)報(bào)告的 真實(shí)性，核實(shí)是否具備檢驗(yàn)條件。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時(shí)，還應(yīng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)。在這種情況下，對(duì)公司的程序和組織進(jìn)行 檢查 。 例? 物料管理：– 原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵物料主要包括起始物料、精制工藝使用的溶劑和其他影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料；– 關(guān)鍵物料來(lái)源必須固定，應(yīng)有供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告；– 關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)至少包括鑒別實(shí)驗(yàn)，雜質(zhì)檢查（無(wú)機(jī)和有機(jī)雜質(zhì)）和純度檢查。 例? 偏差處理：– 要求偏差及其調(diào)查和處理的記錄，通過(guò)偏差調(diào)查和處理記錄可以考察其質(zhì)量保證體系的有效性；– 對(duì)有偏差產(chǎn)品的放行控制很重要，放行責(zé)任人應(yīng)嚴(yán)格審查批記錄，對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查、評(píng)估無(wú)風(fēng)險(xiǎn)后方可放行。如使用企業(yè)在產(chǎn)品質(zhì)量審核中發(fā)現(xiàn)質(zhì)量有偏離或出現(xiàn)新的雜質(zhì)，要進(jìn)行調(diào)查，詢(xún)問(wèn)原料藥供應(yīng)商的生產(chǎn)工藝或關(guān)鍵物料是否有改變。 例? 原料藥的雜質(zhì)（相關(guān)物質(zhì)）控制：– 雜質(zhì)的分類(lèi)和來(lái)源– 雜質(zhì)的檢測(cè)方法（色譜分析），方法學(xué)驗(yàn)證– 精制工藝的驗(yàn)證和殘留溶劑的控制– 雜質(zhì)的限度– 雜質(zhì)的報(bào)告? 總雜質(zhì)? 特定的雜質(zhì)? 未知雜質(zhì) 例? 原輔料的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：– 原輔料穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的責(zé)任– 持續(xù)的穩(wěn)定性考察計(jì)劃– 檢測(cè)的指標(biāo)、方法和間隔時(shí)間– 樣品的包裝和儲(chǔ)藏條件（加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)）– 方案的執(zhí)行情況– 有效期和復(fù)驗(yàn)期（ Retest period） 例? 投訴處理體系：– 用戶(hù)投訴處理程序和反饋情況記錄– 回收或退貨產(chǎn)品的處理程序 ? 不合格品的控制：– 不合格品的處理程序應(yīng)當(dāng)符合 GMP要求，通過(guò)考察相關(guān)記錄來(lái)追蹤其執(zhí)行 情況。 例? 回收和套用：– 溶媒和母液的回收和套用是經(jīng)常出現(xiàn)的。 原料藥生產(chǎn)商的審計(jì) 例? 質(zhì)量保證體系：– 質(zhì)量保證體系機(jī)構(gòu)圖– 質(zhì)量部的獨(dú)立性– QA和 QC的人員是否足夠– 關(guān)鍵人員的資歷、經(jīng)驗(yàn)和職責(zé)描述，職責(zé)不得有空缺，重疊應(yīng)有說(shuō)明– GMP相關(guān)文件 的批準(zhǔn)、產(chǎn)品放行的控制、變更的主動(dòng)告知是目前普遍存在的缺陷– 自檢和自檢周期? 生產(chǎn)環(huán)境：– 是否同時(shí)生產(chǎn)其它敏感的特殊原料藥，如