【正文】 階段：持續(xù)工藝核實（ 3）Process Validation Lifecycle① 通過從日常商業(yè)批生產的監(jiān)控中獲取數(shù)據(jù)監(jiān)控關鍵工藝和操作參數(shù)（采取適當?shù)慕y(tǒng)計工具）② 監(jiān)控產品質量特性（例如：穩(wěn)定性、質量標準符合性）③ 監(jiān)控員工培訓，物料、設備、設施和 SOP等的變更等④ 調查偏差、 OOS的根本原因，實施預防糾正措施⑤ 其他措施（ 4）Process Validation Lifecycle? 評估（ Assess): ① 評估監(jiān)控數(shù)據(jù)② 至少要每年對產品質量進行年度回顧③ 對 OOS/OOT、偏差等進行匯總分析④ 評估工藝和產品的改變的影響⑤ 將工藝的明顯偏移、變化，以及工藝的重大變更反饋到工藝設計階段，即再研究、補充注冊等過程數(shù)據(jù)趨勢，例如：實時、每月、季度回顧等基于已有數(shù)據(jù)，評估提高監(jiān)控 /取樣的需要，或者降低監(jiān)控頻次的可能 驗證的流程 － 驗證的階段劃分? 設計 安裝 準備 啟動 持續(xù)生產? ? 體系與次級 安裝確認 運行確認 預性能 年度產品審核 體系的定義 (IQ) (OQ) 確認 (PQ) ? 研發(fā)報告 校準 改變控制? ? 安裝確認 /運行確認階段 性能確認階段 ? ? 培訓? 驗證時間? 目的：對實驗室提出的常規(guī)生產方法進行 “挑戰(zhàn) ”， 首先，通過實驗室規(guī)模的批次 (商業(yè)批量的 1/100－1/1000），是確定關鍵工藝參數(shù)有效方法的依據(jù)階段，進行完整的評估和確定 中試批（優(yōu)化批、申報批）作為工藝改進階段（至少商業(yè)批量的 10％），完成：? 確定生產工藝的難點和關鍵點（工藝參數(shù)的設計范圍）? 確定最適合于進行大生產的設備和方法? 確定關鍵物料供應商? 質量標準? 相關規(guī)程和文件接下來，可準備一 個針對商業(yè)批量的正式驗證計劃 實驗室試驗批 商業(yè)批生產的中間研究過程處方的選擇工藝優(yōu)化驗證3個商業(yè)批量批次銷售的產品主要變更(通過書面方案 )文件工藝優(yōu)化驗證方案抽樣計劃檢驗計劃驗證報告在下述情況下產品需再驗證關鍵批次申報批制備 藥物研發(fā)階段工藝的選擇放大生產工藝確認實驗室實驗批工藝優(yōu)化和放大批的研究作用：?是連接工藝研發(fā)實驗室和商業(yè)生產之間的橋梁 ?工藝優(yōu)化階段產品用途：可能用以支持常規(guī)的 穩(wěn)定性研究，以及臨床前 /臨床研究。核心部分被列成目錄與計劃時間表。 SOP已建立。? 在受托方的生產工廠可先進行一 批工藝確認，然后實施 3批工藝驗證。? 應在工藝確認（工藝驗證）階段已經建立的水平上進行持續(xù)監(jiān)測或取樣，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)用以評估顯著性的變異。 ? 描述統(tǒng)計量分析 :如平均值、最大值、最小值、范圍、方差等，了解過程的一些總體特征。 CP或 CPK :Process capability index 過程 能力指數(shù)工藝能力調查 (通過 Cpk值來體現(xiàn) ) 過程處于受控狀態(tài)符合質量標準過程處于受控狀態(tài)但有 OOS情況過程處于非受控狀態(tài)有 OOS情況控制上限控制下限從非受控工藝狀態(tài) 受控的工藝狀態(tài) ① 過程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況② 過程處于非受控狀態(tài)但符合質量標準③ 過程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況④ 過程處于 受控狀態(tài) 符合質量標準生產中很多時候都是此情形工藝控制的理想狀態(tài)受控工藝狀態(tài)的提升（ Cpk值變大）① 過程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況② 過程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況③ 過程處于 受控狀態(tài) 符合質量標準工藝控制的理想狀態(tài)質量管理決定權的行使－工藝規(guī)程和主批生產記錄的批準：工藝規(guī)程、主批生產記錄 工藝規(guī)程和主批生產 /包裝記錄? 工藝是物料、設備、規(guī)程的綜合體現(xiàn)? 工藝規(guī)程是描述生產一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產品和成品的質量標準以及每批生產廚房、生產流程、操作方法、中間控制方法和注意事項的一個或一套文件。批生產記錄的每一頁應標注藥品的名稱、規(guī)格和生產批號。原版空白的批包裝記錄的審核、批準、復制和發(fā)放的要求同原版空白的批生產記錄。每一生產工序的負責人簽名；216。– 所有印刷包裝材料和待包裝產品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實際產量以及物料平衡檢查。? 批生產記錄和批包裝記錄的分發(fā)流程無明確規(guī)定，沒有相應分發(fā)記錄。? 批生產記錄和批包裝記錄中未明確相關職責，導致出現(xiàn)問題時和相互推諉。? 物料供應商應相對固定，改變物料供應商應按操作規(guī)程對新的供應商進行質量審計或評估，改變主要物料供應商還應對新的供應商進行現(xiàn)場審計，并需要對產品進行相關的驗證及穩(wěn)定性考察。 GMP202309征求意見稿第十章第七節(jié) 供應商的審計和批準（ 3）272條 現(xiàn)場質量審計應核實供應商資質證明文件和檢驗報告的 真實性，核實是否具備檢驗條件。如物料出現(xiàn)質量問題或生產條件、工藝、質量標準和檢驗方法等可能影響質量的關鍵因素發(fā)生重大改變時，還應盡快進行相關的現(xiàn)場質量審計。在這種情況下，對公司的程序和組織進行 檢查 。 例? 物料管理：– 原料藥生產的關鍵物料主要包括起始物料、精制工藝使用的溶劑和其他影響產品質量的物料；– 關鍵物料來源必須固定，應有供應商審計報告；– 關鍵物料的質量標準應當至少包括鑒別實驗，雜質檢查（無機和有機雜質）和純度檢查。 例? 偏差處理：– 要求偏差及其調查和處理的記錄，通過偏差調查和處理記錄可以考察其質量保證體系的有效性；– 對有偏差產品的放行控制很重要，放行責任人應嚴格審查批記錄，對偏差進行調查、評估無風險后方可放行。如使用企業(yè)在產品質量審核中發(fā)現(xiàn)質量有偏離或出現(xiàn)新的雜質，要進行調查，詢問原料藥供應商的生產工藝或關鍵物料是否有改變。 例? 原料藥的雜質（相關物質）控制：– 雜質的分類和來源– 雜質的檢測方法（色譜分析），方法學驗證– 精制工藝的驗證和殘留溶劑的控制– 雜質的限度– 雜質的報告? 總雜質? 特定的雜質? 未知雜質 例? 原輔料的穩(wěn)定性實驗：– 原輔料穩(wěn)定性實驗的責任– 持續(xù)的穩(wěn)定性考察計劃– 檢測的指標、方法和間隔時間– 樣品的包裝和儲藏條件（加速實驗和長期實驗）– 方案的執(zhí)行情況– 有效期和復驗期（ Retest period） 例? 投訴處理體系：– 用戶投訴處理程序和反饋情況記錄– 回收或退貨產品的處理程序 ? 不合格品的控制：– 不合格品的處理程序應當符合 GMP要求，通過考察相關記錄來追蹤其執(zhí)行 情況。 例? 回收和套用：– 溶媒和母液的回收和套用是經常出現(xiàn)的。 原料藥生產商的審計 例? 質量保證體系：– 質量保證體系機構圖– 質量部的獨立性– QA和 QC的人員是否足夠– 關鍵人員的資歷、經驗和職責描述，職責不得有空缺，重疊應有說明– GMP相關文件 的批準、產品放行的控制、變更的主動告知是目前普遍存在的缺陷– 自檢和自檢周期? 生產環(huán)境：– 是否同時生產其它敏感的特殊原料藥，如