【正文】 例? QC實驗室：– 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，特別是藥典沒有收載的物料；– 考察檢驗方法和是否進行了全檢，同時考察方法驗證（特別是色譜學(xué)方法），并考察標(biāo)準(zhǔn)品的來源和工作標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)化；– 實驗室管理（文件、記錄、報告單、試劑等）；– OOS的處理程序和處理紀錄，相關(guān)批次產(chǎn)品是否放行，如何放行的。? 程序 規(guī)程 檢查 :是否是根據(jù) 規(guī)程生產(chǎn)的該原料藥 ,規(guī)程中的描述是否詳細 ,和自己注冊文件的符合性? 區(qū)域檢查 :在生產(chǎn)、公用工程，倉庫及包裝的區(qū)域 進行現(xiàn)場檢查?，F(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)有報告。? 相關(guān)文件缺乏關(guān)聯(lián)，可追溯性差。? 工藝規(guī)程與工藝驗證不符。? 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備所采用的方法（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）或相應(yīng)操作規(guī)程編號；? 詳細的生產(chǎn)步驟說明（如物料的核對、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等） 。 工藝規(guī)程不得任意更改。? 直方圖 :是以一組無間隔的直條圖表現(xiàn)頻數(shù)分布特征的統(tǒng)計圖，能夠直觀地顯示出數(shù)據(jù)的分布情況。? 與工藝相關(guān)－調(diào)查原因，落實糾正措施，再重復(fù)三批才可。原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù) ：工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究To be continued粉碎、過篩粒徑分布顆粒外形等過篩目數(shù)進料速度轉(zhuǎn)速等流化床制粒、干燥、整粒粒徑分布堆密度 /拍實密度 干燥失重等進 /出風(fēng)溫度產(chǎn)品溫度霧化壓力干燥時間風(fēng)量等工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究To be continued 總混（預(yù)混）混合均勻度粒徑分布堆密度 /拍實密度顆粒流動性等混合速度混合時間等Cont’d Part I總混（加潤滑劑）混合均勻度粒徑分布堆密度 /拍實密度顆粒流動性壓片階段特性（脆碎度、硬度）等混合速度混合時間潤滑劑加入的時間、方法等工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究壓片外觀、片重差異硬度、脆碎度片厚、水分崩解 /溶出度含量、含量均勻度主壓壓力填料器轉(zhuǎn)速產(chǎn)量等Cont’d Part II包衣 外觀、硬度、含量每片增重量溶出度殘留溶劑等進 /出風(fēng)溫度噴液速度噴液槍離片床距離噴液角度霧化壓力等4. 工藝驗證實施工藝驗證的原則 :? 工藝是確定的。 )的歷史 數(shù)據(jù)進行分析，以證明該工藝達到預(yù)定接收指標(biāo)的活動。 (SFDAGMP202309征求意見稿 ) 工藝驗證的目的工藝是物料、設(shè)備和規(guī)程的綜合體現(xiàn)。153條 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果。 產(chǎn)品 /工藝生命周期216。驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負責(zé)人審核、批準(zhǔn)。157條 企業(yè)應(yīng)在驗證總計劃或其它相關(guān)文件中規(guī)定廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。 前驗證（ 2） Prospective Validation? 需要特別強調(diào) 驗證不是研發(fā)，因此，關(guān)鍵性工藝參數(shù)的確定或 “ 挑戰(zhàn) ” 不是驗證的目的。 回顧性驗證的原則上不被采用 。? 需在 GMP條件下進行? 需要在生產(chǎn)企業(yè)開始商業(yè)化銷售之前完成 前提條件（ 1） 確認和驗證工作的關(guān)鍵信息以文件形式清晰說明呈現(xiàn)出整個驗證操作、組織結(jié)構(gòu)、內(nèi)容與計劃的綜述。? 對原注冊資料的生產(chǎn)、檢驗、物料等方面的改變均需征得委托方的書面同意，并需要由委托方向其藥監(jiān)管理當(dāng)局申報批準(zhǔn)。 ? 頻數(shù)分析 :形成觀測量中變量不同水平的分布情況表。記錄的設(shè)計應(yīng)避免抄錄差錯。生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；216。未定期進行文件的復(fù)審。? 物料必須從質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供應(yīng)商處采購，應(yīng)盡可能直接向生產(chǎn)商購買。 GMP20230929征求意見稿第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計和批準(zhǔn)（ 5）276條 質(zhì)量管理部門應(yīng)定期對物料供應(yīng)商進行評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。– 包括設(shè)備儀器的校驗情況，校驗合格證是否在有效期內(nèi)。 – 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將重要的變更主動通知使用企業(yè)。要考察上一個批次的母液或使用的溶媒是否套用到下一個批次，是否會對下一個批次的質(zhì)量造成影響。 ? 如果想要使用沒有通過工藝驗證測試的生產(chǎn)商所生產(chǎn)的起始原料，重新驗證將是必要的 選擇調(diào)查問卷的實例? 書例 見教材 149—158 頁 確定? 合格供應(yīng)商清單：– 質(zhì)量管理部門應(yīng)向物料管理部門發(fā)布經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單– 清單的內(nèi)容可包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商名稱（如有）等– 供應(yīng)商有任何變更應(yīng)及時更新供應(yīng)商名單– 應(yīng)檢查采購的物料是否都是來自批準(zhǔn)的供應(yīng)商– 關(guān)鍵物料應(yīng)有備用供應(yīng)商或其它措施保證來源的穩(wěn)定 確定? 購貨合同的質(zhì)量保證協(xié)議內(nèi)容：–應(yīng)符合的注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格和采購方的其他特殊要求–供貨方必須進行所有必要的檢測，并保證數(shù)據(jù)的真實性–如果原輔料生產(chǎn)商對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素做了變更，應(yīng)及時通知最終用戶 確定–可以與產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告合并進行；–根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，評估是否存在質(zhì)（不合格）和量（質(zhì)量的變化趨勢）；–每年至少評估一次；–如果在評估中發(fā)現(xiàn)異常趨勢，應(yīng)及時調(diào)查，必要時應(yīng)對供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計。 GMP202309征求意見稿第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計和批準(zhǔn)（ 2）270條 應(yīng)建立物料供應(yīng)商審計和批準(zhǔn)的操作規(guī)程，明 確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、質(zhì)量審計內(nèi)容、評估標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量審計人員的組成及資質(zhì)，確定現(xiàn)場質(zhì)量審計周期以及物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內(nèi)容不具體，不明確，缺乏可操作性。不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算；216。記錄的設(shè)計應(yīng)注意避免抄錄差錯。? 研發(fā)：產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計需完善；對于新產(chǎn)品的開發(fā)，尤其需在此方面完善。程序中應(yīng)說明如何進行趨勢分析和計算。）及批生產(chǎn)記錄。 ：關(guān)鍵設(shè)備大修或更換；批次量數(shù)量級的變更；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；生產(chǎn)工藝或有關(guān)規(guī)程的變更。② 有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分③ 有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好；④ 對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗及把握 同步驗證（ 3） Concurrent Validation? 應(yīng)當(dāng)注意到這種驗證方式可能帶來的產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險，切勿濫用這種驗證方式。 驗證的定義驗證是一項證明活動，根據(jù) GMP，證明所有的規(guī)程、工藝、設(shè)備、原料、行為或系統(tǒng)可真正的產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果。1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證151條 應(yīng)建立確認和驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標(biāo)：– 設(shè)計確認（ Design Qualification或 DQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合本規(guī)范要求；– 安裝確認（ Installation Qualification或 IQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證– 運行確認（ Operational Qualification或 OQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn) 北京市藥品質(zhì)量受權(quán)人培訓(xùn)北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司張玉琨202311北京市藥品質(zhì)量受權(quán)人培訓(xùn)內(nèi)容1質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)2質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn)3質(zhì)量管理否決權(quán)的行使－關(guān)鍵物料供應(yīng)商的審計質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)1. 法規(guī)要求2. 概念：216。150條 企業(yè)確認和驗證工作的關(guān)鍵信息應(yīng)在驗證總計劃中以文件形式清晰說明。 160條 應(yīng)根據(jù)驗證的結(jié)果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 同步驗證（ 2） Concurrent Validation? 接受同步驗證的前提（同時滿足）：① 此種產(chǎn)品批次少。培養(yǎng)基灌裝每年至少應(yīng)作 2次。 (Development report) ：描述的關(guān)于工藝流程； 物料、產(chǎn)品、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、方法、控制限度；設(shè)備的適用性；詳細的生產(chǎn)規(guī)程（在 PQ之前必須辨別關(guān)鍵工序參數(shù)，并建立相關(guān)的控制、監(jiān)控規(guī)程。 ? 由具有統(tǒng)計知識的人員來開發(fā)制定用于衡量與評價工藝穩(wěn)定和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計方法和程序。② 部分 產(chǎn)品的注冊申報工藝在實際大生產(chǎn)中難以實現(xiàn)。? 批包裝記錄應(yīng)依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制訂。中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；216。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄主要內(nèi)容缺失（如清場記錄、物料平衡、異常情況處理流程等）。 企業(yè)法人代表、企業(yè)負責(zé)人及其它部門的人員不得干擾或妨礙