【正文】 質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨(dú)立做出質(zhì)量評估。如果結(jié)果是符合的，必須對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)才能正式批準(zhǔn)。 例? 回收和套用：– 溶媒和母液的回收和套用是經(jīng)常出現(xiàn)的。如使用企業(yè)在產(chǎn)品質(zhì)量審核中發(fā)現(xiàn)質(zhì)量有偏離或出現(xiàn)新的雜質(zhì)，要進(jìn)行調(diào)查，詢問原料藥供應(yīng)商的生產(chǎn)工藝或關(guān)鍵物料是否有改變。 例? 物料管理：– 原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵物料主要包括起始物料、精制工藝使用的溶劑和其他影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料；– 關(guān)鍵物料來源必須固定，應(yīng)有供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告；– 關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)至少包括鑒別實(shí)驗(yàn)，雜質(zhì)檢查（無機(jī)和有機(jī)雜質(zhì)）和純度檢查。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時(shí)，還應(yīng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)。? 物料供應(yīng)商應(yīng)相對固定，改變物料供應(yīng)商應(yīng)按操作規(guī)程對新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)或評估，改變主要物料供應(yīng)商還應(yīng)對新的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)，并需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄的分發(fā)流程無明確規(guī)定，沒有相應(yīng)分發(fā)記錄。每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；216。批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)標(biāo)注藥品的名稱、規(guī)格和生產(chǎn)批號(hào)。 ? 描述統(tǒng)計(jì)量分析 :如平均值、最大值、最小值、范圍、方差等，了解過程的一些總體特征。? 在受托方的生產(chǎn)工廠可先進(jìn)行一 批工藝確認(rèn)，然后實(shí)施 3批工藝驗(yàn)證。核心部分被列成目錄與計(jì)劃時(shí)間表。? 不建議允許制劑產(chǎn)品實(shí)施回顧性驗(yàn)證。相反，驗(yàn)證的目的是對于關(guān)鍵參數(shù)的正常工作范圍的確認(rèn)（此范圍在之前被證明為“ 證明可接受的范圍 ” ），也就是說，在此范圍內(nèi)工藝參數(shù)的變化不影響成品的質(zhì)量。158條 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對象制定驗(yàn)證方案，并經(jīng)過審核、批準(zhǔn)。? 第六十條 驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。 PV的驗(yàn)證四種類型 216。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能始終生產(chǎn)出 符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 （ FDA)工藝驗(yàn)證 （ Process Validation或 PV）應(yīng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。? 通過對其積累的一定批次 (至少要分析 10個(gè)連續(xù)的批次 — 從統(tǒng)計(jì)的角度與 FDA的角度，甚至 20個(gè)批次才能接受。?批量： 10%商業(yè)生產(chǎn)批量（固體口服則或 10萬片 (粒 )，選此兩個(gè)值中較大值）?產(chǎn)品注冊申報(bào)? 配料比、? 加料順序、? 料液濃度、? 反應(yīng)溫度、? PH、? 壓力、? 攪拌速度、? 反應(yīng)時(shí)間等。 VP同步 ,應(yīng)先完成－前瞻性 ?同步性 ?回顧性 ?還是再驗(yàn)證 ? /包裝記錄被批準(zhǔn) 方案構(gòu)成要素（ 1）? ：（包括產(chǎn)品名稱、批號(hào) ） ? ：各部門職責(zé)劃分? ：工藝流程圖、操作等? 、產(chǎn)品處方清單? 、設(shè)施、設(shè)備確認(rèn)情況、設(shè)備列表? ? 方案構(gòu)成要素（ 2）? ? ? ? ? ? 、偏差與調(diào)查? (例如：驗(yàn)證主計(jì)劃 ,SOP，研發(fā)報(bào)告，放大批次報(bào)告， IQ/OQ/PQ報(bào)告 ) 職責(zé)劃分（例）? 研發(fā)部：處方開發(fā)、研究、產(chǎn)品注冊申報(bào)、對 PV進(jìn)行技術(shù)支持、指導(dǎo)? 制造部：編制 PV方案（生產(chǎn)部分），實(shí)施 PV? QC：編制 PV方案（取樣、檢驗(yàn)部分），實(shí)施檢驗(yàn)? QA：審核、批準(zhǔn)方案及報(bào)告，生產(chǎn)監(jiān)控? 工程部：提供潔凈環(huán)境及動(dòng)力能源支持? 供應(yīng)部：采購生產(chǎn)用物料、檢驗(yàn)用物料 取樣計(jì)劃（例）取樣計(jì)劃包括：在取樣計(jì)劃中應(yīng)當(dāng)對每個(gè)抽取的樣品進(jìn)行詳細(xì)的描述，如 :地點(diǎn) (哪里 ?上－中－底 )時(shí)間（什么時(shí)候 ?時(shí)間、頻次、開始－中間－結(jié)束 ) 類型 (怎么取 ?使用什么取樣工具 )樣品量（多少克 ?毫升 ?多少件 ?）樣品數(shù)量（每次抽取多少個(gè) ?）用途（含量均一度 ?物理特性的確定 ?殘留水分，等）包裝和儲(chǔ)存標(biāo)簽（樣品序列追溯） 所用檢測方法取樣人 偏差的處理? 與工藝不相關(guān)因素－剔除此批，補(bǔ)充一批即可。 （ 2） Continued Process Verification常用的統(tǒng)計(jì)分析方法? 控制圖，統(tǒng)計(jì)過程控制（ SPC） :用來對過程狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控，并可度量、診斷和改進(jìn)過程狀態(tài)。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程? 主批生產(chǎn)記錄即原版空白記錄，它的復(fù)印件用于記錄每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗(yàn)等信息的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息? 任何對工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄的 變更需依據(jù)變更規(guī)程并書面批準(zhǔn)，確定是否需要再驗(yàn)證及 SFDA備案或批準(zhǔn)? 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄也需要定期回顧，確保始終和最新的驗(yàn)證結(jié)果、注冊資料及實(shí)際操作一致 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄 工藝規(guī)程． 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。（ 1）? 工藝規(guī)程的制定依據(jù)工藝驗(yàn)證的結(jié)果并符合批準(zhǔn)的注冊資料? 制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：– 生產(chǎn)處方? 產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼； ? 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；? 所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過程中可能消失、不在成品中出現(xiàn)的物料），闡明每一物料的指定名稱、唯一的代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時(shí)，還應(yīng)說明計(jì)算方法； 生產(chǎn)操作要求? 對生產(chǎn)場所和所用主要設(shè)備的說明（如操作間的位置和編號(hào)、潔凈度級(jí)別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號(hào)和編號(hào)等） 。（ 2）? 與注冊資料或工藝驗(yàn)證不符? 工藝規(guī)程與批準(zhǔn)的注冊資料不符。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄無相關(guān)安全操作內(nèi)容。應(yīng)對其人員機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備、儀器、文件管理等進(jìn)行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證體系。? 生產(chǎn)檢查 : 檢查原料藥的開發(fā) —— 從起始原料的交付，其次是生產(chǎn)工藝，最后到實(shí)驗(yàn)室的檢查。 例? 再加工和返工：– 再加工工藝應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，考察是否可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，以及對產(chǎn)品穩(wěn)定性的可能影響；– 可要求出示不合格品的記錄，考察不合格品的調(diào)查和處理情況，從中考察質(zhì)量體系是否健全。– 內(nèi)包材的供應(yīng) 商，更要了解生產(chǎn)商的檢測情況。 ? 如果是第一次對原料藥生產(chǎn)商進(jìn)行檢查，建議進(jìn)行系統(tǒng)的檢查。273條 必要時(shí)，應(yīng)對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進(jìn)行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。質(zhì)量管理否決權(quán)的行使－關(guān)鍵物料供應(yīng)商的審計(jì)（關(guān)鍵物料、生產(chǎn)商、經(jīng)銷商 /代理商、分銷商） 關(guān)鍵物料? 物料的分類：– 物料：原料 +輔料 +包裝材料– 關(guān)鍵物料：對產(chǎn)品質(zhì)量有 關(guān)鍵影響的物料（評估）– 起始物料：原料 +輔料– 原料：活性物料原料 +部分輔料 +內(nèi)包裝材料－生產(chǎn)商、經(jīng)銷商、分銷商? 生產(chǎn)商（物料的原制造商）? 經(jīng)銷商（從原制造商采購物料再轉(zhuǎn)售）? 分銷商（從原制造商采購物料后，再重新包裝或貼簽。? 沒有相應(yīng)的更改規(guī)程，工藝、設(shè)備、方法等更改后未及時(shí)更新相關(guān)文件。? 所有中間控制方法及評判標(biāo)準(zhǔn)；? 預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時(shí)，還應(yīng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計(jì)算方法和限度；? 待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件；? 需要說明的特別注意事項(xiàng)。如需更改，應(yīng)按制訂的操作規(guī)程修訂、審核、批準(zhǔn)。? 排列圖 :又叫帕累托圖，它是將各個(gè)項(xiàng)目產(chǎn)生的影響從最主要到最次要的順序進(jìn)行排列的一種工具。? 如果由與工藝及設(shè)備能力不相關(guān)因素導(dǎo)致的偏差，且偏差不導(dǎo)致批不合格。? 產(chǎn)品必須滿足預(yù)設(shè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 回顧性驗(yàn)證（ 2） Retrospective Validation? 實(shí)際上，回顧性驗(yàn)證經(jīng)常出現(xiàn)意外的工作或令人失望的事情。? 企業(yè)應(yīng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)和驗(yàn)證工作，證明其產(chǎn)品工藝是受控的，符合預(yù)期目的，能為產(chǎn)品的質(zhì)量提供可靠的保證。 1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿)第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證154條 當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法及其它因素發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，必要時(shí)，還應(yīng)經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)。 驗(yàn)證的流程3. 關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)4. 工藝驗(yàn)證實(shí)施– PV的前提條件、– PV方案的構(gòu)成、– PV的職責(zé)劃分、– 取樣計(jì)劃– PV偏差的處理、– 產(chǎn)品轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證5. 持續(xù)工藝核實(shí)6. PV方面的薄弱點(diǎn)1. 法規(guī)要求 GMP （ 1998年 修訂）? 第五十七條 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證。? 第五十九條 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對象提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。 1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章