【正文】 ss Validation Lifecycle? 評估（ Assess): ① 評估監(jiān)控數(shù)據(jù)② 至少要每年對產(chǎn)品質(zhì)量進行年度回顧③ 對 OOS/OOT、偏差等進行匯總分析④ 評估工藝和產(chǎn)品的改變的影響⑤ 將工藝的明顯偏移、變化，以及工藝的重大變更反饋到工藝設(shè)計階段，即再研究、補充注冊等過程數(shù)據(jù)趨勢，例如：實時、每月、季度回顧等基于已有數(shù)據(jù)，評估提高監(jiān)控 /取樣的需要，或者降低監(jiān)控頻次的可能 驗證的流程 － 驗證的階段劃分? 設(shè)計 安裝 準備 啟動 持續(xù)生產(chǎn)? ? 體系與次級 安裝確認 運行確認 預(yù)性能 年度產(chǎn)品審核 體系的定義 (IQ) (OQ) 確認 (PQ) ? 研發(fā)報告 校準 改變控制? ? 安裝確認 /運行確認階段 性能確認階段 ? ? 培訓(xùn)? 驗證時間? 目的：對實驗室提出的常規(guī)生產(chǎn)方法進行 “挑戰(zhàn) ”， 首先，通過實驗室規(guī)模的批次 (商業(yè)批量的 1/100－1/1000），是確定關(guān)鍵工藝參數(shù)有效方法的依據(jù)階段，進行完整的評估和確定 中試批（優(yōu)化批、申報批）作為工藝改進階段（至少商業(yè)批量的 10％），完成：? 確定生產(chǎn)工藝的難點和關(guān)鍵點（工藝參數(shù)的設(shè)計范圍）? 確定最適合于進行大生產(chǎn)的設(shè)備和方法? 確定關(guān)鍵物料供應(yīng)商? 質(zhì)量標準? 相關(guān)規(guī)程和文件接下來，可準備一 個針對商業(yè)批量的正式驗證計劃 實驗室試驗批 商業(yè)批生產(chǎn)的中間研究過程處方的選擇工藝優(yōu)化驗證3個商業(yè)批量批次銷售的產(chǎn)品主要變更(通過書面方案 )文件工藝優(yōu)化驗證方案抽樣計劃檢驗計劃驗證報告在下述情況下產(chǎn)品需再驗證關(guān)鍵批次申報批制備 藥物研發(fā)階段工藝的選擇放大生產(chǎn)工藝確認實驗室實驗批工藝優(yōu)化和放大批的研究作用：?是連接工藝研發(fā)實驗室和商業(yè)生產(chǎn)之間的橋梁 ?工藝優(yōu)化階段產(chǎn)品用途：可能用以支持常規(guī)的 穩(wěn)定性研究，以及臨床前 /臨床研究。培養(yǎng)基灌裝每年至少應(yīng)作 2次。? 不建議允許制劑產(chǎn)品實施回顧性驗證。原因很簡單：在過去的幾年中， GMP關(guān)于文件的要求已明顯增加。 回顧性驗證（ 1） Retrospective Validation? 回顧性驗證是對已投入使用的生產(chǎn)工藝、過程質(zhì)量控制與質(zhì)量控制數(shù)據(jù)對已銷售產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)程的驗證。 同步驗證（ 2） Concurrent Validation? 接受同步驗證的前提（同時滿足）：① 此種產(chǎn)品批次少。相反，驗證的目的是對于關(guān)鍵參數(shù)的正常工作范圍的確認（此范圍在之前被證明為“ 證明可接受的范圍 ” ），也就是說，在此范圍內(nèi)工藝參數(shù)的變化不影響成品的質(zhì)量。? 使藥物生產(chǎn)符合其預(yù)期使用目的，保證產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性。（SFDAGMP 202309征求意見稿） 工藝驗證的定義 建立文件證據(jù)，提供高度的保證，特殊工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，將始終如一的滿足其預(yù)定的規(guī)范與質(zhì)量屬性。 160條 應(yīng)根據(jù)驗證的結(jié)果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。158條 應(yīng)根據(jù)驗證對象制定驗證方案，并經(jīng)過審核、批準。155條 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。 1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證152條 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性。150條 企業(yè)確認和驗證工作的關(guān)鍵信息應(yīng)在驗證總計劃中以文件形式清晰說明。? 第六十條 驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。? 第五十八條 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進行驗證。 驗證的目的216。北京市藥品質(zhì)量受權(quán)人培訓(xùn)北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司張玉琨202311北京市藥品質(zhì)量受權(quán)人培訓(xùn)內(nèi)容1質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準2質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準3質(zhì)量管理否決權(quán)的行使－關(guān)鍵物料供應(yīng)商的審計質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準1. 法規(guī)要求2. 概念：216。 PV的驗證四種類型 216。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。驗證文件應(yīng)包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證151條 應(yīng)建立確認和驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標：– 設(shè)計確認（ Design Qualification或 DQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合本規(guī)范要求；– 安裝確認（ Installation Qualification或 IQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準；1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證– 運行確認（ Operational Qualification或 OQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運行符合設(shè)計標準 生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能始終生產(chǎn)出 符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質(zhì)量標準的產(chǎn)品。清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。驗證方案應(yīng)明確實施驗證的職責(zé)。 驗證的定義驗證是一項證明活動，根據(jù) GMP，證明所有的規(guī)程、工藝、設(shè)備、原料、行為或系統(tǒng)可真正的產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果。 （ FDA)工藝驗證 （ Process Validation或 PV）應(yīng)證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質(zhì)量標準的產(chǎn)品。? 是藥品管理法和法規(guī)的要求，必須實施才易通過藥檢部門的檢查。 前驗證（ 3） Prospective Validation? 前驗證是在以下兩種產(chǎn)品銷售前進行的驗證行為，新產(chǎn)品或在修訂過的生產(chǎn)工藝下生產(chǎn)的產(chǎn)品，并且這些修訂可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。② 有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分③ 有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好；④ 對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗及把握 同步驗證（ 3） Concurrent Validation? 應(yīng)當(dāng)注意到這種驗證方式可能帶來的產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險，切勿濫用這種驗證方式。? 通過對其積累的一定批次 (至少要分析 10個連續(xù)的批次 — 從統(tǒng)計的角度與 FDA的角度，甚至 20個批次才能接受。作為結(jié)果記錄等的質(zhì)量已得到不斷的改進。 再驗證（ 1）ReValidation? 驗證狀態(tài)不是靜止的，不能被看作是一次性的活動? 再驗證意味著前驗證的（部分）重復(fù)，是廠房、系統(tǒng)、設(shè)備 /儀器、工藝或物料經(jīng)過前驗證并在使用一個階段以后進行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移或發(fā)生變更以及關(guān)鍵工藝在規(guī)定的周期內(nèi)而進行的驗證。 ：關(guān)鍵設(shè)備大修或更換；批次量數(shù)量級的變更；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；生產(chǎn)工藝或有關(guān)規(guī)程的變更。?批量： 10%商業(yè)生產(chǎn)批量（固體口服則或 10萬片 (粒 )，選此兩個值中較大值）?產(chǎn)品注冊申報? 配料比、? 加料順序、? 料液濃度、? 反應(yīng)溫度、? PH、? 壓力、? 攪拌速度、? 反應(yīng)時間等。工藝是受控的，并且是可再現(xiàn)的。、設(shè)施確認－證明廠房、關(guān)鍵公用設(shè)