【正文】 供應(yīng)商的起始物料，前三批必須根據(jù)藥典個(gè)論進(jìn)行全面的測(cè)試，在任何情況下前三批都不能只接受 COA或 僅做鑒別實(shí)驗(yàn)，此三批次需重新驗(yàn)證進(jìn)行分析和評(píng)估。 ? 如果是第一次對(duì)原料藥生產(chǎn)商進(jìn)行檢查，建議進(jìn)行系統(tǒng)的檢查。 例? 批管理：–原料藥一般應(yīng)按批次生產(chǎn)，輔料或食品添加劑存在連續(xù)工藝生產(chǎn)情況；–工藝中的并批和混合是允許的，但必須符合可追溯性，成品的混批應(yīng)注意不合格批次混入合格批次的情況。– 內(nèi)包材的供應(yīng) 商，更要了解生產(chǎn)商的檢測(cè)情況。 例 謝 謝謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。 例? 再加工和返工：– 再加工工藝應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，考察是否可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，以及對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的可能影響；– 可要求出示不合格品的記錄，考察不合格品的調(diào)查和處理情況，從中考察質(zhì)量體系是否健全。要考察接收的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)上是否包含了這些檢測(cè)；– 考察庫(kù)房環(huán)境和分區(qū)管理情況，考察取樣程序。? 生產(chǎn)檢查 : 檢查原料藥的開(kāi)發(fā) —— 從起始原料的交付，其次是生產(chǎn)工藝，最后到實(shí)驗(yàn)室的檢查。277條 質(zhì)量管理部門應(yīng)與物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)明確雙方質(zhì)量部門所承擔(dān)的責(zé)任。應(yīng)對(duì)其人員機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備、儀器、文件管理等進(jìn)行檢查，以全面評(píng)估其質(zhì)量保證體系。? 確保藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料符合藥品注冊(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不得對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄無(wú)相關(guān)安全操作內(nèi)容。? 空白記錄管理混亂，導(dǎo)致隨意更改記錄甚至偽造記錄的行為不能根本杜絕。（ 2）? 與注冊(cè)資料或工藝驗(yàn)證不符? 工藝規(guī)程與批準(zhǔn)的注冊(cè)資料不符。生產(chǎn)工序操作人員的簽名；必要時(shí)，還應(yīng)有操作（如稱量） 復(fù)核人員的簽名；216。（ 1）? 工藝規(guī)程的制定依據(jù)工藝驗(yàn)證的結(jié)果并符合批準(zhǔn)的注冊(cè)資料? 制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：– 生產(chǎn)處方? 產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼； ? 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；? 所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過(guò)程中可能消失、不在成品中出現(xiàn)的物料），闡明每一物料的指定名稱、唯一的代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時(shí)，還應(yīng)說(shuō)明計(jì)算方法； 生產(chǎn)操作要求? 對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所和所用主要設(shè)備的說(shuō)明（如操作間的位置和編號(hào)、潔凈度級(jí)別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號(hào)和編號(hào)等） 。? 原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)經(jīng)過(guò)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的審核和批準(zhǔn)。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程? 主批生產(chǎn)記錄即原版空白記錄，它的復(fù)印件用于記錄每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗(yàn)等信息的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息? 任何對(duì)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄的 變更需依據(jù)變更規(guī)程并書(shū)面批準(zhǔn)，確定是否需要再驗(yàn)證及 SFDA備案或批準(zhǔn)? 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄也需要定期回顧，確保始終和最新的驗(yàn)證結(jié)果、注冊(cè)資料及實(shí)際操作一致 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄 工藝規(guī)程． 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 ? 相關(guān)分析 :研究變量之間關(guān)系的密切程度，并且假設(shè)變量都是隨機(jī)變動(dòng)的，不分主次，處于同等地位。 （ 2） Continued Process Verification常用的統(tǒng)計(jì)分析方法? 控制圖，統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制（ SPC） :用來(lái)對(duì)過(guò)程狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控，并可度量、診斷和改進(jìn)過(guò)程狀態(tài)。① 委托生產(chǎn)的產(chǎn)品的前期研究開(kāi)發(fā)、注冊(cè)等過(guò)程由委托方負(fù)責(zé)② 委托生產(chǎn)，是將一個(gè)工藝成熟且有批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到受托方的生產(chǎn)工廠進(jìn)行生產(chǎn)，受托方能夠?qū)⑵?生產(chǎn)工藝重現(xiàn) 出即可。 VP同步 ,應(yīng)先完成－前瞻性 ?同步性 ?回顧性 ?還是再驗(yàn)證 ? /包裝記錄被批準(zhǔn) 方案構(gòu)成要素（ 1）? ：（包括產(chǎn)品名稱、批號(hào) ） ? ：各部門職責(zé)劃分? ：工藝流程圖、操作等? 、產(chǎn)品處方清單? 、設(shè)施、設(shè)備確認(rèn)情況、設(shè)備列表? ? 方案構(gòu)成要素（ 2）? ? ? ? ? ? 、偏差與調(diào)查? (例如：驗(yàn)證主計(jì)劃 ,SOP，研發(fā)報(bào)告，放大批次報(bào)告， IQ/OQ/PQ報(bào)告 ) 職責(zé)劃分（例）? 研發(fā)部：處方開(kāi)發(fā)、研究、產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)、對(duì) PV進(jìn)行技術(shù)支持、指導(dǎo)? 制造部：編制 PV方案（生產(chǎn)部分），實(shí)施 PV? QC：編制 PV方案（取樣、檢驗(yàn)部分），實(shí)施檢驗(yàn)? QA：審核、批準(zhǔn)方案及報(bào)告，生產(chǎn)監(jiān)控? 工程部：提供潔凈環(huán)境及動(dòng)力能源支持? 供應(yīng)部：采購(gòu)生產(chǎn)用物料、檢驗(yàn)用物料 取樣計(jì)劃（例）取樣計(jì)劃包括：在取樣計(jì)劃中應(yīng)當(dāng)對(duì)每個(gè)抽取的樣品進(jìn)行詳細(xì)的描述，如 :地點(diǎn) (哪里 ?上－中－底 )時(shí)間（什么時(shí)候 ?時(shí)間、頻次、開(kāi)始－中間－結(jié)束 ) 類型 (怎么取 ?使用什么取樣工具 )樣品量（多少克 ?毫升 ?多少件 ?）樣品數(shù)量（每次抽取多少個(gè) ?）用途（含量均一度 ?物理特性的確定 ?殘留水分，等）包裝和儲(chǔ)存標(biāo)簽（樣品序列追溯） 所用檢測(cè)方法取樣人 偏差的處理? 與工藝不相關(guān)因素－剔除此批，補(bǔ)充一批即可。、設(shè)施確認(rèn)－證明廠房、關(guān)鍵公用設(shè)施與輔助系統(tǒng)（如：純化水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、倉(cāng)庫(kù)等）設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行達(dá)到設(shè)計(jì)要求并符合 GMP的規(guī)定。?批量： 10%商業(yè)生產(chǎn)批量（固體口服則或 10萬(wàn)片 (粒 )，選此兩個(gè)值中較大值）?產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)? 配料比、? 加料順序、? 料液濃度、? 反應(yīng)溫度、? PH、? 壓力、? 攪拌速度、? 反應(yīng)時(shí)間等。 再驗(yàn)證（ 1）ReValidation? 驗(yàn)證狀態(tài)不是靜止的，不能被看作是一次性的活動(dòng)? 再驗(yàn)證意味著前驗(yàn)證的（部分）重復(fù)，是廠房、系統(tǒng)、設(shè)備 /儀器、工藝或物料經(jīng)過(guò)前驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的，旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生飄移或發(fā)生變更以及關(guān)鍵工藝在規(guī)定的周期內(nèi)而進(jìn)行的驗(yàn)證。? 通過(guò)對(duì)其積累的一定批次 (至少要分析 10個(gè)連續(xù)的批次 — 從統(tǒng)計(jì)的角度與 FDA的角度，甚至 20個(gè)批次才能接受。 前驗(yàn)證（ 3） Prospective Validation? 前驗(yàn)證是在以下兩種產(chǎn)品銷售前進(jìn)行的驗(yàn)證行為，新產(chǎn)品或在修訂過(guò)的生產(chǎn)工藝下生產(chǎn)的產(chǎn)品，并且這些修訂可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。 （ FDA)工藝驗(yàn)證 （ Process Validation或 PV）應(yīng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。驗(yàn)證方案應(yīng)明確實(shí)施驗(yàn)證的職責(zé)。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能始終生產(chǎn)出 符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等。 PV的驗(yàn)證四種類型 216。 驗(yàn)證的目的216。? 第六十條 驗(yàn)證過(guò)程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。 1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見(jiàn)稿 )第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證152條 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)驗(yàn)證其對(duì)常規(guī)生產(chǎn)的適用性。158條 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象制定驗(yàn)證方案，并經(jīng)過(guò)審核、批準(zhǔn)。（SFDAGMP 202309征求意見(jiàn)稿） 工藝驗(yàn)證的定義 建立文件證據(jù)，提供高度的保證，特殊工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，將始終如一的滿足其預(yù)定的規(guī)范與質(zhì)量屬性。相反，驗(yàn)證的目的是對(duì)于關(guān)鍵參數(shù)的正常工作范圍的確認(rèn)（此范圍在之前被證明為“ 證明可接受的范圍 ” ），也就是說(shuō)，在此范圍內(nèi)工藝參數(shù)的變化不影響成品的質(zhì)量。 回顧性驗(yàn)證（ 1） Retrospective Validation? 回顧性驗(yàn)證是對(duì)已投入使用的生產(chǎn)工藝、過(guò)程質(zhì)量控制與質(zhì)量控制數(shù)據(jù)對(duì)已銷售產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)程的驗(yàn)證。? 不建議允許制劑產(chǎn)品實(shí)施回顧性驗(yàn)證。強(qiáng)制性周期再驗(yàn)證改變性再驗(yàn)證 未有改變情形下的定期再驗(yàn)證 工藝的生命周期實(shí)驗(yàn)批 研發(fā)階段改進(jìn)階段商業(yè)批 驗(yàn)證階段使用階段關(guān)閉變更階段中試批商業(yè)批 工藝驗(yàn)證生命周期（ 1）Process Validation LifecycleConform確認(rèn)Design設(shè)計(jì)Monitor監(jiān)控Assess評(píng)估（ 2）Process Validation Lifecycle? 設(shè)計(jì)（ Design)： 即第一階段：工藝設(shè)計(jì)，目標(biāo)是設(shè)計(jì)一個(gè)適合于商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關(guān)鍵質(zhì)量屬性地產(chǎn)品? 確認(rèn)（ Conform): 即第二階段：工藝確認(rèn)（工藝驗(yàn)證）? 監(jiān)控（ Monitor): 即第三