【正文】 青霉素類、頭孢類等；– 30/10萬級凈化精干包車間內(nèi)的工藝路線，環(huán)境驗(yàn)證，無菌原料藥生產(chǎn)應(yīng)符合無菌制劑生產(chǎn)的環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)；– 內(nèi)包材生產(chǎn)應(yīng)重點(diǎn)考察污染問題；– 動植物提取藥物特別注意蟲鼠害問題。如果結(jié)果是符合的，必須對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)才能正式批準(zhǔn)。 GMP202309征求意見稿第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)（ 4）274條 質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估應(yīng)至少包括：供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、企業(yè)對物料樣品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告。 企業(yè)法人代表、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其它部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨(dú)立做出質(zhì)量評估。還有的會添加其他組分） GMP1998修訂? 第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進(jìn)，并按規(guī)定入庫。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄主要內(nèi)容缺失（如清場記錄、物料平衡、異常情況處理流程等）。? 相關(guān)文件未進(jìn)行定期回顧，導(dǎo)致相互內(nèi)容不符。中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；216。（ 2）包裝操作要求? 以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝規(guī)格；? 所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的每一包裝材料的代碼；? 印刷包裝材料的實(shí)樣或復(fù)制品，以及標(biāo)明產(chǎn)品批號、有效期打印位置的實(shí)樣；? 需要說明的特別注意事項(xiàng)，包括對生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進(jìn)行的檢查，在包裝操作開始前，確認(rèn)包裝生產(chǎn)線的清場已經(jīng)完成等；? 包裝操作步驟的說明，包括重要的輔助性操作條件和所用設(shè)備的注意事項(xiàng)、包裝材料使用前的核對；? 中間控制的詳細(xì)操作，包括取樣方法及合格標(biāo)準(zhǔn)；? 待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計(jì)算方法和限度。? 批包裝記錄應(yīng)依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制訂。．每種藥品的每種生產(chǎn)批量均應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)正式批準(zhǔn)的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝，每種藥品的每種規(guī)格和每種包裝類型均應(yīng)有各自的包裝操作要求。② 部分 產(chǎn)品的注冊申報(bào)工藝在實(shí)際大生產(chǎn)中難以實(shí)現(xiàn)。可用其區(qū)分影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要、次要、一般問題，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，識別進(jìn)行質(zhì)量改進(jìn)的機(jī)會。 ? 由具有統(tǒng)計(jì)知識的人員來開發(fā)制定用于衡量與評價工藝穩(wěn)定和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計(jì)方法和程序。經(jīng)過判斷可不增加驗(yàn)證批次。 (Development report) ：描述的關(guān)于工藝流程； 物料、產(chǎn)品、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、方法、控制限度；設(shè)備的適用性；詳細(xì)的生產(chǎn)規(guī)程（在 PQ之前必須辨別關(guān)鍵工序參數(shù)，并建立相關(guān)的控制、監(jiān)控規(guī)程。? 驗(yàn)證調(diào)查的范圍和深度是根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估的。培養(yǎng)基灌裝每年至少應(yīng)作 2次。原因很簡單：在過去的幾年中， GMP關(guān)于文件的要求已明顯增加。 同步驗(yàn)證（ 2） Concurrent Validation? 接受同步驗(yàn)證的前提（同時滿足）：① 此種產(chǎn)品批次少。? 使藥物生產(chǎn)符合其預(yù)期使用目的，保證產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性。 160條 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。155條 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。150條 企業(yè)確認(rèn)和驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息應(yīng)在驗(yàn)證總計(jì)劃中以文件形式清晰說明。? 第五十八條 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。北京市藥品質(zhì)量受權(quán)人培訓(xùn)北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司張玉琨202311北京市藥品質(zhì)量受權(quán)人培訓(xùn)內(nèi)容1質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)2質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn)3質(zhì)量管理否決權(quán)的行使－關(guān)鍵物料供應(yīng)商的審計(jì)質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)1. 法規(guī)要求2. 概念：216。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證151條 應(yīng)建立確認(rèn)和驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：– 設(shè)計(jì)確認(rèn)（ Design Qualification或 DQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合本規(guī)范要求；– 安裝確認(rèn)（ Installation Qualification或 IQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證– 運(yùn)行確認(rèn)（ Operational Qualification或 OQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn) 清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。 驗(yàn)證的定義驗(yàn)證是一項(xiàng)證明活動，根據(jù) GMP，證明所有的規(guī)程、工藝、設(shè)備、原料、行為或系統(tǒng)可真正的產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果。? 是藥品管理法和法規(guī)的要求，必須實(shí)施才易通過藥檢部門的檢查。② 有完善的取樣計(jì)劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分③ 有經(jīng)過驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好；④ 對所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握 同步驗(yàn)證（ 3） Concurrent Validation? 應(yīng)當(dāng)注意到這種驗(yàn)證方式可能帶來的產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險(xiǎn)，切勿濫用這種驗(yàn)證方式。作為結(jié)果記錄等的質(zhì)量已得到不斷的改進(jìn)。 ：關(guān)鍵設(shè)備大修或更換；批次量數(shù)量級的變更；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；生產(chǎn)工藝或有關(guān)規(guī)程的變更。工藝是受控的，并且是可再現(xiàn)的。）及批生產(chǎn)記錄。產(chǎn)品轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證實(shí)施 產(chǎn)品轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證（委托生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證）? 委托生產(chǎn)與自有產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證區(qū)別：? 受托方能夠獲得委托方的注冊資料、工藝等全套資料。程序中應(yīng)說明如何進(jìn)行趨勢分析和計(jì)算。 ? 過程能力指數(shù)（ Cp, Cpk） :分析工序能力滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)范的程度。? 研發(fā)：產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計(jì)需完善；對于新產(chǎn)品的開發(fā)，尤其需在此方面完善。．每批藥品均應(yīng)有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批藥品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)注意避免抄錄差錯。（ 3）（ 1）? 主批生產(chǎn) /包裝記錄是依據(jù)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程制定的詳細(xì)的指導(dǎo)操作和記錄的文件 主批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：216。不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計(jì)算；216。? 不符合批準(zhǔn)分發(fā)程序? 沒有相關(guān)的文件批準(zhǔn)分發(fā)規(guī)程。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內(nèi)容不具體，不明確，缺乏可操作性。 ? 第七十六條 質(zhì)量管理部門應(yīng)會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行評估。 GMP202309征求意見稿第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)（ 2）270條 應(yīng)建立物料供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)的操作規(guī)程，明 確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、質(zhì)量審計(jì)內(nèi)容、評估標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量審計(jì)人員的組成及資質(zhì)，確定現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)周期以及物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。如進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)和樣品小試的，還應(yīng)包括現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)報(bào)告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告和穩(wěn)定性考察報(bào)告。 ? 如果想要使用沒有通過工藝驗(yàn)證測試的生產(chǎn)商所生產(chǎn)的起始原料，重新驗(yàn)證將是必要的 選擇調(diào)查問卷的實(shí)例? 書例 見教材 149—158 頁 確定? 合格供應(yīng)商清單：– 質(zhì)量管理部門應(yīng)向物料管理部門發(fā)布經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單– 清單的內(nèi)容可包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商名稱（如有）等– 供應(yīng)商有任何變更應(yīng)及時更新供應(yīng)商名單– 應(yīng)檢查采購的物料是否都是來自批準(zhǔn)的供應(yīng)商– 關(guān)鍵物料應(yīng)有備用供應(yīng)商或其它措施保證來源的穩(wěn)定 確定? 購貨合同的質(zhì)量保證協(xié)議內(nèi)容：–應(yīng)符合的注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格和采購方的其他特殊要求–供貨方必須進(jìn)行所有必要的檢測，并保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性–如果原輔料生產(chǎn)商對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素做了變更，應(yīng)及時通知最終用戶 確定–可以與產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告合并進(jìn)行；–根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，評估是否存在質(zhì)（不合格）和量（質(zhì)量的變化趨勢）；–每年至少評估一次；–如果在評估中發(fā)現(xiàn)異常趨勢，應(yīng)及時調(diào)查，必要時應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。 例? 設(shè)備問題：– 關(guān)鍵要注意檢驗(yàn)儀器，是否能夠滿足所采購物料的檢驗(yàn)。要考察上一個批次的母液或使用的溶媒是否套用到下一個批次，是否會對下一個批次的質(zhì)量造成影響。 例? 變更控制：– 最終使用方應(yīng)掌握原輔料生產(chǎn)中一些關(guān)鍵因素的變更情況。 – 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將重要的變更主動通知使用企業(yè)。– 回收和套用應(yīng)當(dāng)有記錄，并且對于回收和套用物料也要有批號管理，以保證其可追溯性。– 包括設(shè)備儀器的校驗(yàn)情況，校驗(yàn)合格證是否在有效期內(nèi)。? 新加工商的批準(zhǔn)? 對接收的前三批交貨進(jìn)行充分 全面 的分析? 制定 指定 三批作為驗(yàn)證批? 供應(yīng)商 CO