【正文】 見藥、有效期短、放射性藥品等，可采取同步驗證方式，但需與由 FDA聯(lián)系，由其相應(yīng)管理當(dāng)局來評估 。 回顧性驗證（ 1） Retrospective Validation? 回顧性驗證是對已投入使用的生產(chǎn)工藝、過程質(zhì)量控制與質(zhì)量控制數(shù)據(jù)對已銷售產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)程的驗證。? 通過對其積累的一定批次 (至少要分析 10個連續(xù)的批次 — 從統(tǒng)計的角度與 FDA的角度，甚至 20個批次才能接受。 )的歷史 數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以證明該工藝達(dá)到預(yù)定接收指標(biāo)的活動。 回顧性驗證（ 2） Retrospective Validation? 實際上，回顧性驗證經(jīng)常出現(xiàn)意外的工作或令人失望的事情。原因很簡單：在過去的幾年中， GMP關(guān)于文件的要求已明顯增加。作為結(jié)果記錄等的質(zhì)量已得到不斷的改進(jìn)?，F(xiàn)在看看舊文件，常常發(fā)現(xiàn)，所記的記錄不能被解釋，因為它們是不完整的或不一致的并且不能保證連續(xù)的可 追蹤性。 回顧性驗證的原則上不被采用 。? 不建議允許制劑產(chǎn)品實施回顧性驗證。 再驗證（ 1）ReValidation? 驗證狀態(tài)不是靜止的，不能被看作是一次性的活動? 再驗證意味著前驗證的（部分）重復(fù)，是廠房、系統(tǒng)、設(shè)備 /儀器、工藝或物料經(jīng)過前驗證并在使用一個階段以后進(jìn)行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移或發(fā)生變更以及關(guān)鍵工藝在規(guī)定的周期內(nèi)而進(jìn)行的驗證。? 再驗證可分為： 強制性周期再驗證 、 改變性再驗證 、 未有改變情形下的定期再驗證 。 再驗證（ 2）ReValidation :如產(chǎn)品的滅菌釜，正常情況下須每年作 1次再驗證。培養(yǎng)基灌裝每年至少應(yīng)作 2次。 ：關(guān)鍵設(shè)備大修或更換；批次量數(shù)量級的變更；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；生產(chǎn)工藝或有關(guān)規(guī)程的變更。程控設(shè)備經(jīng)過一定時間的運行。 :關(guān)鍵的工藝，即使在設(shè)備及規(guī)程沒有變更情況下也要求定期進(jìn)行再驗證。強制性周期再驗證改變性再驗證 未有改變情形下的定期再驗證 工藝的生命周期實驗批 研發(fā)階段改進(jìn)階段商業(yè)批 驗證階段使用階段關(guān)閉變更階段中試批商業(yè)批 工藝驗證生命周期（ 1）Process Validation LifecycleConform確認(rèn)Design設(shè)計Monitor監(jiān)控Assess評估（ 2）Process Validation Lifecycle? 設(shè)計（ Design)： 即第一階段：工藝設(shè)計，目標(biāo)是設(shè)計一個適合于商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關(guān)鍵質(zhì)量屬性地產(chǎn)品? 確認(rèn)（ Conform): 即第二階段：工藝確認(rèn)（工藝驗證）? 監(jiān)控（ Monitor): 即第三階段：持續(xù)工藝核實（ 3）Process Validation Lifecycle① 通過從日常商業(yè)批生產(chǎn)的監(jiān)控中獲取數(shù)據(jù)監(jiān)控關(guān)鍵工藝和操作參數(shù)（采取適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計工具）② 監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量特性（例如：穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合性）③ 監(jiān)控員工培訓(xùn)，物料、設(shè)備、設(shè)施和 SOP等的變更等④ 調(diào)查偏差、 OOS的根本原因，實施預(yù)防糾正措施⑤ 其他措施（ 4）Process Validation Lifecycle? 評估（ Assess): ① 評估監(jiān)控數(shù)據(jù)② 至少要每年對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行年度回顧③ 對 OOS/OOT、偏差等進(jìn)行匯總分析④ 評估工藝和產(chǎn)品的改變的影響⑤ 將工藝的明顯偏移、變化，以及工藝的重大變更反饋到工藝設(shè)計階段，即再研究、補充注冊等過程數(shù)據(jù)趨勢，例如：實時、每月、季度回顧等基于已有數(shù)據(jù)，評估提高監(jiān)控 /取樣的需要，或者降低監(jiān)控頻次的可能 驗證的流程 － 驗證的階段劃分? 設(shè)計 安裝 準(zhǔn)備 啟動 持續(xù)生產(chǎn)? ? 體系與次級 安裝確認(rèn) 運行確認(rèn) 預(yù)性能 年度產(chǎn)品審核 體系的定義 (IQ) (OQ) 確認(rèn) (PQ) ? 研發(fā)報告 校準(zhǔn) 改變控制? ? 安裝確認(rèn) /運行確認(rèn)階段 性能確認(rèn)階段 ? ? 培訓(xùn)? 驗證時間? 目的：對實驗室提出的常規(guī)生產(chǎn)方法進(jìn)行 “挑戰(zhàn) ”， 首先，通過實驗室規(guī)模的批次 (商業(yè)批量的 1/100－1/1000），是確定關(guān)鍵工藝參數(shù)有效方法的依據(jù)階段，進(jìn)行完整的評估和確定 中試批（優(yōu)化批、申報批）作為工藝改進(jìn)階段（至少商業(yè)批量的 10％），完成：? 確定生產(chǎn)工藝的難點和關(guān)鍵點（工藝參數(shù)的設(shè)計范圍）? 確定最適合于進(jìn)行大生產(chǎn)的設(shè)備和方法? 確定關(guān)鍵物料供應(yīng)商? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)? 相關(guān)規(guī)程和文件接下來，可準(zhǔn)備一 個針對商業(yè)批量的正式驗證計劃 實驗室試驗批 商業(yè)批生產(chǎn)的中間研究過程處方的選擇工藝優(yōu)化驗證3個商業(yè)批量批次銷售的產(chǎn)品主要變更(通過書面方案 )文件工藝優(yōu)化驗證方案抽樣計劃檢驗計劃驗證報告在下述情況下產(chǎn)品需再驗證關(guān)鍵批次申報批制備 藥物研發(fā)階段工藝的選擇放大生產(chǎn)工藝確認(rèn)實驗室實驗批工藝優(yōu)化和放大批的研究作用：?是連接工藝研發(fā)實驗室和商業(yè)生產(chǎn)之間的橋梁 ?工藝優(yōu)化階段產(chǎn)品用途：可能用以支持常規(guī)的 穩(wěn)定性研究，以及臨床前 /臨床研究。?批量： 10%商業(yè)生產(chǎn)批量（固體口服則或 10萬片 (粒 )，選此兩個值中較大值）?產(chǎn)品注冊申報? 配料比、? 加料順序、? 料液濃度、? 反應(yīng)溫度、? PH、? 壓力、? 攪拌速度、? 反應(yīng)時間等。原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù) ：工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究To be continued粉碎、過篩粒徑分布顆粒外形等過篩目數(shù)進(jìn)料速度轉(zhuǎn)速等流化床制粒、干燥、整粒粒徑分布堆密度 /拍實密度 干燥失重等進(jìn) /出風(fēng)溫度產(chǎn)品溫度霧化壓力干燥時間風(fēng)量等工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究To be continued 總混（預(yù)混）混合均勻度粒徑分布堆密度 /拍實密度顆粒流動性等混合速度混合時間等Cont’d Part I總混（加潤滑劑）混合均勻度粒徑分布堆密度 /拍實密度顆粒流動性壓片階段特性（脆碎度、硬度）等混合速度混合時間潤滑劑加入的時間、方法等工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究壓片外觀、片重差異硬度、脆碎度片厚、水分崩解 /溶出度含量、含量均勻度主壓壓力填料器轉(zhuǎn)速產(chǎn)量等Cont’d Part II包衣 外觀、硬度、含量每片增重量溶出度殘留溶劑等進(jìn) /出風(fēng)溫度噴液速度噴液槍離片床距離噴液角度霧化壓力等4. 工藝驗證實施工藝驗證的原則 :? 工藝是確定的。? 產(chǎn)品必須滿足預(yù)設(shè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。? 驗證調(diào)查的范圍和深度是根據(jù)風(fēng)險評估的。工藝是受控的，并且是可再現(xiàn)的。? 符合預(yù)先 確定的驗收標(biāo)準(zhǔn)? 記錄的驗證結(jié)果是全面的，正確的和可追溯的。? 需在 GMP條件下進(jìn)行? 需要在生產(chǎn)企業(yè)開始商業(yè)化銷售之前完成 前提條件（ 1） 確認(rèn)和驗證工作的關(guān)鍵信息以文件形式清晰說明呈現(xiàn)出整個驗證操作、組織結(jié)構(gòu)、內(nèi)容與計劃的綜述。核心部分被列成目錄與計劃時間表。、設(shè)施確認(rèn)－證明廠房、關(guān)鍵公用設(shè)施與輔助系統(tǒng)（如：純化水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、倉庫等）設(shè)計、安裝、運