【正文】 產(chǎn)工藝及其變更– 設(shè)備清洗– 主要原輔材料變更– 無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加： 滅菌設(shè)備 藥液濾過(guò)及灌封 (分裝 )系統(tǒng) GMP(202309征求意見(jiàn)稿 )第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證148條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)和驗(yàn)證，應(yīng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。；– 性能確認(rèn)（ Performance Qualification或 PQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標(biāo)準(zhǔn)要求。153條 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。 1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見(jiàn)稿 )第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證156條 確認(rèn)和驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認(rèn)和驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再驗(yàn)證。1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見(jiàn)稿 )第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證159條 驗(yàn)證應(yīng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施；驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)寫(xiě)出驗(yàn)證報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。 (FDAGMP)? 驗(yàn)證是指：證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確定能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。 (SFDAGMP202309征求意見(jiàn)稿 ) 工藝驗(yàn)證的目的工藝是物料、設(shè)備和規(guī)程的綜合體現(xiàn)。 驗(yàn)證的四種類(lèi)型 前驗(yàn)證 （ Prospective Validation)同步驗(yàn)證 (Concurrent Validation)回顧性驗(yàn)證 (Retrospective Validation)再驗(yàn)證 (ReValidation)工藝驗(yàn)證分成四種類(lèi)型 前驗(yàn)證（ 1） Prospective Validation? 前驗(yàn)證是產(chǎn)品工藝正式投入生產(chǎn)前或產(chǎn)品放行前進(jìn)行的驗(yàn)證行為，它是建立證據(jù)證明，使用根據(jù)工藝研發(fā)、放大生產(chǎn)以及重要批次的生產(chǎn)所確定的工藝參數(shù)的生產(chǎn)規(guī)程，可以（以商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模）可靠地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。前驗(yàn)證應(yīng)該至少生產(chǎn)三個(gè)連續(xù)的、成功的批次。? 為此，在同步驗(yàn)證的驗(yàn)證方案中，要明確規(guī)定在驗(yàn)證工作全面完成之前放行此驗(yàn)證批次產(chǎn)品的必要條件。 )的歷史 數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以證明該工藝達(dá)到預(yù)定接收指標(biāo)的活動(dòng)?，F(xiàn)在看看舊文件，常常發(fā)現(xiàn)，所記的記錄不能被解釋?zhuān)驗(yàn)樗鼈兪遣煌暾幕虿灰恢碌牟⑶也荒鼙ＷC連續(xù)的可 追蹤性。? 再驗(yàn)證可分為： 強(qiáng)制性周期再驗(yàn)證 、 改變性再驗(yàn)證 、 未有改變情形下的定期再驗(yàn)證 。程控設(shè)備經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的運(yùn)行。原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù) ：工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究To be continued粉碎、過(guò)篩粒徑分布顆粒外形等過(guò)篩目數(shù)進(jìn)料速度轉(zhuǎn)速等流化床制粒、干燥、整粒粒徑分布堆密度 /拍實(shí)密度 干燥失重等進(jìn) /出風(fēng)溫度產(chǎn)品溫度霧化壓力干燥時(shí)間風(fēng)量等工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究To be continued 總混（預(yù)混）混合均勻度粒徑分布堆密度 /拍實(shí)密度顆粒流動(dòng)性等混合速度混合時(shí)間等Cont’d Part I總混（加潤(rùn)滑劑）混合均勻度粒徑分布堆密度 /拍實(shí)密度顆粒流動(dòng)性壓片階段特性（脆碎度、硬度）等混合速度混合時(shí)間潤(rùn)滑劑加入的時(shí)間、方法等工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究壓片外觀、片重差異硬度、脆碎度片厚、水分崩解 /溶出度含量、含量均勻度主壓壓力填料器轉(zhuǎn)速產(chǎn)量等Cont’d Part II包衣 外觀、硬度、含量每片增重量溶出度殘留溶劑等進(jìn) /出風(fēng)溫度噴液速度噴液槍離片床距離噴液角度霧化壓力等4. 工藝驗(yàn)證實(shí)施工藝驗(yàn)證的原則 :? 工藝是確定的。? 符合預(yù)先 確定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)? 記錄的驗(yàn)證結(jié)果是全面的，正確的和可追溯的。－設(shè)計(jì)的 設(shè)備和檢驗(yàn)儀器安裝及使用始終能滿足預(yù)期功能。 為工藝驗(yàn)證提供技術(shù)參數(shù)來(lái)源。? 與工藝相關(guān)－調(diào)查原因，落實(shí)糾正措施，再重復(fù)三批才可。? 受托方不需要研發(fā)階段的活動(dòng)，其他前期準(zhǔn)備活動(dòng)同一般 PV時(shí)的準(zhǔn)備工作。（ 1） Continued Process Verification? 目標(biāo)：持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（即驗(yàn)證的狀態(tài)） ? 好的工藝設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)應(yīng)該能預(yù)見(jiàn)重要的變異來(lái)源，并建立適當(dāng)?shù)臋z測(cè)、控制或緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行動(dòng)限度。? 設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護(hù)是確保一個(gè)工藝保持其受控狀態(tài)的另一個(gè)重要方面。? 直方圖 :是以一組無(wú)間隔的直條圖表現(xiàn)頻數(shù)分布特征的統(tǒng)計(jì)圖，能夠直觀地顯示出數(shù)據(jù)的分布情況。（ 3） Continued Process Verification? 散布圖 : 以點(diǎn)的分布反映變量之間相關(guān)情況，是用來(lái)發(fā)現(xiàn)和顯示兩組數(shù)據(jù)之間相關(guān)關(guān)系的類(lèi)型和程度，或確認(rèn)其預(yù)期關(guān)系的一種示圖工具。 ? 回歸分析 :分析變量之間的相互關(guān)系。? 持續(xù)工藝核實(shí)（ FDA 第三階段）的能力欠缺，需加強(qiáng)? 沒(méi)能特別明確的對(duì)必需的驗(yàn)證與確認(rèn)的內(nèi)容進(jìn)行描述（什么時(shí)候進(jìn)行，對(duì)哪些目標(biāo)進(jìn)行），因?yàn)樯a(chǎn)操作與設(shè)備的規(guī)模與復(fù)雜性都有非常大的 變化。 工藝規(guī)程不得任意更改。? 批生產(chǎn)記錄應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制訂。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)按照批準(zhǔn)的書(shū)面程序進(jìn)行控制并有記錄，每批藥品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。批包裝記錄的每一頁(yè)均應(yīng)標(biāo)注所包裝藥品的名稱(chēng)、規(guī)格、包裝形式和批號(hào)。? 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備所采用的方法（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）或相應(yīng)操作規(guī)程編號(hào)；? 詳細(xì)的生產(chǎn)步驟說(shuō)明（如物料的核對(duì)、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)間、溫度等） 。產(chǎn)品名稱(chēng)、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)；216。每一原輔料的批號(hào)和（或）檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱(chēng)量的數(shù)量 （包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）；216。特殊問(wèn)題的記錄，包括對(duì)偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說(shuō)明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。? 工藝規(guī)程與工藝驗(yàn)證不符。? 相關(guān)文件沒(méi)有事先充分征求管理人員和使用者意見(jiàn)或未經(jīng)相關(guān)人員審核并最終由受權(quán)人批準(zhǔn)。? 相關(guān)文件生效前未對(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內(nèi)容煩瑣，易引起操作失誤和抄錄差錯(cuò)。? 相關(guān)文件缺乏關(guān)聯(lián)，可追溯性差。 202309征求意見(jiàn)稿第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)（ 1）? 物料應(yīng)購(gòu)自符合藥品注冊(cè)要求的供應(yīng)商，應(yīng)有對(duì)主要物料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)或評(píng)估的系統(tǒng)。 269條 質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)對(duì)所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，會(huì)同有關(guān)部門(mén)對(duì)主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì) ,并對(duì)質(zhì)量審計(jì)或評(píng)估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。271條 質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)指定專(zhuān)人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)和質(zhì)量評(píng)估，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單?，F(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)應(yīng)有報(bào)告。275條 質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)向物料管理部門(mén)分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱(chēng)、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱(chēng)和地址、經(jīng)銷(xiāo)商名稱(chēng)（如有）等，并及時(shí)更新。278條 企業(yè)應(yīng)對(duì)每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告、供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告、現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)報(bào)告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報(bào)告、定期的質(zhì)量回顧分析報(bào)告等。 確定? 內(nèi) 包裝材料 —— 在使用 PCC/PCDC箔和鋁箔的情況下 —— 同樣在產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)文件中有所描述，該申請(qǐng)文件同樣也指定了相應(yīng)的生產(chǎn)商。? 程序 規(guī)程 檢查 :是否是根據(jù) 規(guī)程生產(chǎn)的該原料藥 ,規(guī)程中的描述是否詳細(xì) ,和自己注冊(cè)文件的符合性? 區(qū)域檢查 :在生產(chǎn)、公用工程，倉(cāng)庫(kù)及包裝的區(qū)域 進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。– 非專(zhuān)用車(chē)間，必須要求提供在同一廠房和設(shè)備上生產(chǎn)的其它產(chǎn)品名單，并要求出示清潔驗(yàn)證的檔案，必須保證不會(huì)出現(xiàn)交叉污染。 例? 生產(chǎn)工藝流程圖 — GMP控制的范圍：– 控制起始點(diǎn)的認(rèn)定（按照國(guó)際原料藥 GMP）：? 化學(xué)合成原料藥的起始點(diǎn)從起始物料進(jìn)入工藝開(kāi)始? 經(jīng)典發(fā)酵的原料藥從菌種放入發(fā)酵罐開(kāi)始? 動(dòng)植物提取的原料藥從精提開(kāi)始? 中藥材從精選或炮制（凈制、切制、炮炙）工藝開(kāi)始– 是否對(duì)起始點(diǎn)之后的工藝過(guò)程實(shí)施了 GMP管理? 工藝規(guī)程的范圍，批記錄的范圍? 如只完成部分工藝，應(yīng)考察如何控制前段工藝，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)– 國(guó)內(nèi) GMP可將管理范圍放寬到精制 前兩步。– 回收和套用的溶劑是否有標(biāo)準(zhǔn)，是否有批號(hào)，如果檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)低于采購(gòu)的溶劑，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。 例? QC實(shí)驗(yàn)室：– 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，特別是藥典沒(méi)有收載的物料；– 考察檢驗(yàn)方法和是否進(jìn)行了全檢，同時(shí)考察方法驗(yàn)證（特別是色譜學(xué)方法），并考察標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源和工作標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)化；– 實(shí)驗(yàn)室管理（文件、記錄、報(bào)告單、試劑等）；– OOS的處理程序和處理紀(jì)錄，相關(guān)批次產(chǎn)品是否放行，如何放行的。例如關(guān)鍵物料供應(yīng)商的改變，工藝路線的改變等，因?yàn)檫@些因素的改變有可能導(dǎo)致雜質(zhì)情況