【正文】 例如關(guān)鍵物料供應(yīng)商的改變，工藝路線的改變等，因為這些因素的改變有可能導致雜質(zhì)情況的改變。– 回收和套用的溶劑是否有標準，是否有批號，如果檢測標準低于采購的溶劑，這個標準是否經(jīng)過驗證。– 非專用車間，必須要求提供在同一廠房和設(shè)備上生產(chǎn)的其它產(chǎn)品名單，并要求出示清潔驗證的檔案，必須保證不會出現(xiàn)交叉污染。 確定? 內(nèi) 包裝材料 —— 在使用 PCC/PCDC箔和鋁箔的情況下 —— 同樣在產(chǎn)品注冊申請文件中有所描述，該申請文件同樣也指定了相應(yīng)的生產(chǎn)商。275條 質(zhì)量管理部門應(yīng)向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標準、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商名稱（如有）等，并及時更新。271條 質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負責物料供應(yīng)商質(zhì)量審計和質(zhì)量評估，分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單。 202309征求意見稿第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計和批準（ 1）? 物料應(yīng)購自符合藥品注冊要求的供應(yīng)商，應(yīng)有對主要物料供應(yīng)商進行質(zhì)量審計或評估的系統(tǒng)。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內(nèi)容煩瑣，易引起操作失誤和抄錄差錯。? 相關(guān)文件沒有事先充分征求管理人員和使用者意見或未經(jīng)相關(guān)人員審核并最終由受權(quán)人批準。特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準。產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號；216。批包裝記錄的每一頁均應(yīng)標注所包裝藥品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。? 批生產(chǎn)記錄應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行批準的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制訂。? 持續(xù)工藝核實（ FDA 第三階段）的能力欠缺，需加強? 沒能特別明確的對必需的驗證與確認的內(nèi)容進行描述（什么時候進行，對哪些目標進行），因為生產(chǎn)操作與設(shè)備的規(guī)模與復雜性都有非常大的 變化。（ 3） Continued Process Verification? 散布圖 : 以點的分布反映變量之間相關(guān)情況，是用來發(fā)現(xiàn)和顯示兩組數(shù)據(jù)之間相關(guān)關(guān)系的類型和程度，或確認其預期關(guān)系的一種示圖工具。? 設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護是確保一個工藝保持其受控狀態(tài)的另一個重要方面。? 受托方不需要研發(fā)階段的活動，其他前期準備活動同一般 PV時的準備工作。 為工藝驗證提供技術(shù)參數(shù)來源。? 符合預先 確定的驗收標準? 記錄的驗證結(jié)果是全面的，正確的和可追溯的。程控設(shè)備經(jīng)過一定時間的運行?，F(xiàn)在看看舊文件，常常發(fā)現(xiàn)，所記的記錄不能被解釋，因為它們是不完整的或不一致的并且不能保證連續(xù)的可 追蹤性。? 為此，在同步驗證的驗證方案中，要明確規(guī)定在驗證工作全面完成之前放行此驗證批次產(chǎn)品的必要條件。 驗證的四種類型 前驗證 （ Prospective Validation)同步驗證 (Concurrent Validation)回顧性驗證 (Retrospective Validation)再驗證 (ReValidation)工藝驗證分成四種類型 前驗證（ 1） Prospective Validation? 前驗證是產(chǎn)品工藝正式投入生產(chǎn)前或產(chǎn)品放行前進行的驗證行為，它是建立證據(jù)證明，使用根據(jù)工藝研發(fā)、放大生產(chǎn)以及重要批次的生產(chǎn)所確定的工藝參數(shù)的生產(chǎn)規(guī)程，可以（以商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模）可靠地生產(chǎn)出符合預期質(zhì)量的產(chǎn)品。 (FDAGMP)? 驗證是指：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確定能達到預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。 1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證156條 確認和驗證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認和驗證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再驗證。；– 性能確認（ Performance Qualification或 PQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標準要求。? 第五十九條 應(yīng)根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。 驗證的定義216。 驗證的流程3. 關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準4. 工藝驗證實施– PV的前提條件、– PV方案的構(gòu)成、– PV的職責劃分、– 取樣計劃– PV偏差的處理、– 產(chǎn)品轉(zhuǎn)移與工藝驗證5. 持續(xù)工藝核實6. PV方面的薄弱點1. 法規(guī)要求 GMP （ 1998年 修訂）? 第五十七條 藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。149條 企業(yè)應(yīng)確定需要進行的確認和驗證工作，以證明其特定操作的關(guān)鍵部分是受控的。 1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿)第七章 確認與驗證154條 當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法及其它因素發(fā)生變更時，應(yīng)進行確認或驗證，必要時，還應(yīng)經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準。驗證結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)有記錄并存檔。? 企業(yè)應(yīng)確定需要進行的確認和驗證工作，證明其產(chǎn)品工藝是受控的，符合預期目的，能為產(chǎn)品的質(zhì)量提供可靠的保證。這三個批次必須符合 預先設(shè)定的驗證要求 同步驗證（ 1） Concurrent Validation? 在常規(guī)商品批次生產(chǎn)的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預計要求的活動。 回顧性驗證（ 2） Retrospective Validation? 實際上，回顧性驗證經(jīng)常出現(xiàn)意外的工作或令人失望的事情。 再驗證（ 2）ReValidation :如產(chǎn)品的滅菌釜，正常情況下須每年作 1次再驗證。? 產(chǎn)品必須滿足預設(shè)的質(zhì)量標準。 前提條件（ 2）－關(guān)鍵儀器和控制設(shè)施必須在工藝驗證之前經(jīng)過校正并合格。? 如果由與工藝及設(shè)備能力不相關(guān)因素導致的偏差，且偏差不導致批不合格。? 本階段可將產(chǎn)品年度回顧收集到的數(shù)據(jù)評估工藝的受控狀態(tài)并為工藝改進和優(yōu)化提供思路，比如通過改變操作條件（范圍與控制點）、工藝控制、成分或中間物料特性，來改進優(yōu)化工藝。? 排列圖 :又叫帕累托圖，它是將各個項目產(chǎn)生的影響從最主要到最次要的順序進行排列的一種工具。 （ 4） Continued Process Verification? 統(tǒng)計過程控制圖（示例）（ 5） Continued Process Verification? 統(tǒng)計過程控制圖（示例）（ 6） Continued Process Verification? 直方圖（ 7） Continued Process Verification? 正態(tài)分布圖（ 8） Continued Process Verification? 工藝流程、工藝參數(shù)設(shè)計缺陷① 部分已實施工藝驗證的產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝實際上有一定缺陷，生產(chǎn)工藝參數(shù)及范圍設(shè)計在研發(fā)階段欠合理，導致生產(chǎn)出的產(chǎn)品的質(zhì)量指標值不穩(wěn)定，甚至有不合格現(xiàn)象發(fā)生。如需更改，應(yīng)按制訂的操作規(guī)程修訂、審核、批準。 批生產(chǎn)記錄 批包裝記錄? 每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝，都應(yīng)有批包裝記錄，可追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。? 所有中間控制方法及評判標準；? 預期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；? 待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；? 需要說明的特別注意事項。所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號；216。? 沒有相應(yīng)的更改規(guī)程，工藝、設(shè)備、方法等更改后未及時更新相關(guān)文件。? 相關(guān)文件內(nèi)容不符? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內(nèi)容（如批量，步驟等）與工藝規(guī)程或?qū)嶋H操作不符。質(zhì)量管理否決權(quán)的行使－關(guān)鍵物料供應(yīng)商的審計（關(guān)鍵物料、生產(chǎn)商、經(jīng)銷商 /代理商、分銷商） 關(guān)鍵物料? 物料的分類：– 物料：原料 +輔料 +包裝材料– 關(guān)鍵物料：對產(chǎn)品質(zhì)量有 關(guān)鍵影響的物料（評估）– 起始物料：原料 +輔料– 原料：活性物料原料 +部分輔料 +內(nèi)包裝材料－生產(chǎn)商、經(jīng)銷商、分銷商? 生產(chǎn)商（物料的原制造商）? 經(jīng)銷商（從原制造商采購物料再轉(zhuǎn)售）? 分銷商（從原制造商采購物料后，再重新包裝或貼簽。 主要物料的確定應(yīng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。273條 必要時，應(yīng)對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。 GMP20230929征求意見稿第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計和批準（ 6） 選擇? 價格比較? 快速交貨時間? 長期交貨合同? 質(zhì)量保證體系? 物料符合專論? 注冊確定的 生產(chǎn) 商? 經(jīng)驗? 供應(yīng)商的選擇 必須符合注冊申請文件 ? 對于來自一個新