【正文】 A的驗(yàn)收 原料藥生產(chǎn)商的審計(jì)準(zhǔn)備? 組織準(zhǔn)備? 原料藥生產(chǎn)商的信息? 公司聯(lián)絡(luò)人的姓名? 公司的宣傳冊(cè)是否 可以獲得? 原料藥生產(chǎn)商的調(diào)查問(wèn)卷是否完成? 誰(shuí)將參加檢查 ? 日期? 檢查類型? 系統(tǒng)檢查 :區(qū)域 的確認(rèn) 和系統(tǒng)功能相關(guān)程序的確認(rèn)。 GMP20230929征求意見(jiàn)稿第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)（ 5）276條 質(zhì)量管理部門應(yīng)定期對(duì)物料供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估和現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，回顧分析物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。被指定的人員應(yīng)具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識(shí)，具有足夠的質(zhì)量審計(jì)和評(píng)估的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。? 物料必須從質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供應(yīng)商處采購(gòu)，應(yīng)盡可能直接向生產(chǎn)商購(gòu)買。? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄控制點(diǎn)無(wú)限度要求或規(guī)定不明確。未定期進(jìn)行文件的復(fù)審。（ 2）（ 1）? 批包裝記錄的內(nèi)容包括：– 產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)；– 包裝操作日期和時(shí)間；– 包裝操作負(fù)責(zé)人簽名；– 包裝工序的操作人員簽名；– 每一包裝材料的名稱、批號(hào)和實(shí)際使用的數(shù)量；– 根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程所進(jìn)行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果；– 包裝操作的詳細(xì)情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號(hào)；– 所用印刷包裝材料的實(shí)樣或復(fù)制件，包括印有批號(hào)、有效期及其它打印內(nèi)容的印刷包裝材料的實(shí)樣；– 對(duì)特殊問(wèn)題及異常事件的注釋，包括對(duì)偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說(shuō)明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間；216。? 批包裝記錄應(yīng)有待包裝產(chǎn)品的生產(chǎn)批號(hào)、數(shù)量以及成品的生產(chǎn)批號(hào)和計(jì)劃數(shù)量。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)避免抄錄差錯(cuò)。? 公司往往不能為檢查方提供證明文件，不能證明執(zhí)行確認(rèn)活動(dòng)的時(shí)間與效果。 ? 頻數(shù)分析 :形成觀測(cè)量中變量不同水平的分布情況表。 ? 應(yīng)當(dāng)防止對(duì)單一事件以及不能探測(cè)工藝漂移的過(guò)度反應(yīng)。? 對(duì)原注冊(cè)資料的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、物料等方面的改變均需征得委托方的書面同意，并需要由委托方向其藥監(jiān)管理當(dāng)局申報(bào)批準(zhǔn)。 前提條件（ 3）－除了藥典方法或其它被認(rèn)可的方法需進(jìn)行確認(rèn)外，所有的分析方法應(yīng)該經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以確證其在實(shí)際情況中的適用性。? 需在 GMP條件下進(jìn)行? 需要在生產(chǎn)企業(yè)開始商業(yè)化銷售之前完成 前提條件（ 1） 確認(rèn)和驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息以文件形式清晰說(shuō)明呈現(xiàn)出整個(gè)驗(yàn)證操作、組織結(jié)構(gòu)、內(nèi)容與計(jì)劃的綜述。 :關(guān)鍵的工藝，即使在設(shè)備及規(guī)程沒(méi)有變更情況下也要求定期進(jìn)行再驗(yàn)證。 回顧性驗(yàn)證的原則上不被采用 。? FDA在 “CPG Sec. ”文件中僅支持罕見(jiàn)藥、有效期短、放射性藥品等，可采取同步驗(yàn)證方式，但需與由 FDA聯(lián)系，由其相應(yīng)管理當(dāng)局來(lái)評(píng)估 。 前驗(yàn)證（ 2） Prospective Validation? 需要特別強(qiáng)調(diào) 驗(yàn)證不是研發(fā)，因此，關(guān)鍵性工藝參數(shù)的確定或 “ 挑戰(zhàn) ” 不是驗(yàn)證的目的。 (SFDA1998修訂 )? 證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。157條 企業(yè)應(yīng)在驗(yàn)證總計(jì)劃或其它相關(guān)文件中規(guī)定廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。– 工藝驗(yàn)證（ Process Validation或 PV）應(yīng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。驗(yàn)證工作完成后應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。 PV的定義216。 產(chǎn)品 /工藝生命周期216。 GMP （ 1998年修訂）附錄一 . 總則? 藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括 :– 空氣凈化系統(tǒng)– 工藝用水系統(tǒng)– 生產(chǎn)工藝及其變更– 設(shè)備清洗– 主要原輔材料變更– 無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加： 滅菌設(shè)備 藥液濾過(guò)及灌封 (分裝 )系統(tǒng) GMP(202309征求意見(jiàn)稿 )第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證148條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)和驗(yàn)證，應(yīng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。153條 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見(jiàn)稿 )第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證159條 驗(yàn)證應(yīng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施；驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。 (SFDAGMP202309征求意見(jiàn)稿 ) 工藝驗(yàn)證的目的工藝是物料、設(shè)備和規(guī)程的綜合體現(xiàn)。前驗(yàn)證應(yīng)該至少生產(chǎn)三個(gè)連續(xù)的、成功的批次。 )的歷史 數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以證明該工藝達(dá)到預(yù)定接收指標(biāo)的活動(dòng)。? 再驗(yàn)證可分為： 強(qiáng)制性周期再驗(yàn)證 、 改變性再驗(yàn)證 、 未有改變情形下的定期再驗(yàn)證 。原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù) ：工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究To be continued粉碎、過(guò)篩粒徑分布顆粒外形等過(guò)篩目數(shù)進(jìn)料速度轉(zhuǎn)速等流化床制粒、干燥、整粒粒徑分布堆密度 /拍實(shí)密度 干燥失重等進(jìn) /出風(fēng)溫度產(chǎn)品溫度霧化壓力干燥時(shí)間風(fēng)量等工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究To be continued 總混（預(yù)混）混合均勻度粒徑分布堆密度 /拍實(shí)密度顆粒流動(dòng)性等混合速度混合時(shí)間等Cont’d Part I總混（加潤(rùn)滑劑）混合均勻度粒徑分布堆密度 /拍實(shí)密度顆粒流動(dòng)性壓片階段特性（脆碎度、硬度）等混合速度混合時(shí)間潤(rùn)滑劑加入的時(shí)間、方法等工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究壓片外觀、片重差異硬度、脆碎度片厚、水分崩解 /溶出度含量、含量均勻度主壓壓力填料器轉(zhuǎn)速產(chǎn)量等Cont’d Part II包衣 外觀、硬度、含量每片增重量溶出度殘留溶劑等進(jìn) /出風(fēng)溫度噴液速度噴液槍離片床距離噴液角度霧化壓力等4. 工藝驗(yàn)證實(shí)施工藝驗(yàn)證的原則 :? 工藝是確定的。－設(shè)計(jì)的 設(shè)備和檢驗(yàn)儀器安裝及使用始終能滿足預(yù)期功能。? 與工藝相關(guān)－調(diào)查原因，落實(shí)糾正措施，再重復(fù)三批才可。（ 1） Continued Process Verification? 目標(biāo)：持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（即驗(yàn)證的狀態(tài)） ? 好的工藝設(shè)計(jì)與開發(fā)應(yīng)該能預(yù)見(jiàn)重要的變異來(lái)源，并建立適當(dāng)?shù)臋z測(cè)、控制或緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行動(dòng)限度。? 直方圖 :是以一組無(wú)間隔的直條圖表現(xiàn)頻數(shù)分布特征的統(tǒng)計(jì)圖，能夠直觀地顯示出數(shù)據(jù)的分布情況。 ? 回歸分析 :分析變量之間的相互關(guān)系。 工藝規(guī)程不得任意更改。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)按照批準(zhǔn)的書面程序進(jìn)行控制并有記錄，每批藥品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。? 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備所采用的方法（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）或相應(yīng)操作規(guī)程編號(hào)；? 詳細(xì)的生產(chǎn)步驟說(shuō)明（如物料的核對(duì)、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)間、溫度等） 。每一原輔料的批號(hào)和（或）檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量 （包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）；216。? 工藝規(guī)程與工藝驗(yàn)證不符。? 相關(guān)文件生效前未對(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)。? 相關(guān)文件缺乏關(guān)聯(lián)，可追溯性差。 269條 質(zhì)量管理部門應(yīng)對(duì)所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，會(huì)同有關(guān)部門對(duì)主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì) ,并對(duì)質(zhì)量審計(jì)或評(píng)估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)?，F(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)應(yīng)有報(bào)告。278條 企業(yè)應(yīng)對(duì)每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告、供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告、現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)報(bào)告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報(bào)告、定期的質(zhì)量回顧分析報(bào)告等。? 程序 規(guī)程 檢查 :是否是根據(jù) 規(guī)程生產(chǎn)的該原料藥 ,規(guī)程中的描述是否詳細(xì) ,和自己注冊(cè)文件的符合性? 區(qū)域檢查 :在生產(chǎn)、公用工程，倉(cāng)庫(kù)及包裝的區(qū)域 進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。 例? 生產(chǎn)工藝流程圖 — GMP控制的范圍：– 控制起始點(diǎn)的認(rèn)定（按照國(guó)際原料藥 GMP）：? 化學(xué)合成原料藥的起始點(diǎn)從起始物料進(jìn)入工藝開始? 經(jīng)典發(fā)酵的原料藥從菌種放入發(fā)酵罐開始? 動(dòng)植物提取的原料藥從精提開始? 中藥材從精選或炮制（凈制、切制、炮炙）工藝開始– 是否對(duì)起始點(diǎn)之后的工藝過(guò)程實(shí)施了 GMP管理? 工藝規(guī)程的范圍，批記錄的范圍? 如只完成部分工藝，應(yīng)考察如何控制前段工藝，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)– 國(guó)內(nèi) GMP可將管理范圍放寬到精制 前兩步。 例? QC實(shí)驗(yàn)室：– 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，特別是藥典沒(méi)有收載的物料；– 考察檢驗(yàn)方法和是否進(jìn)行了全檢，同時(shí)考察方法驗(yàn)證（特別是色譜學(xué)方法），并考察標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源和工作標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)化；– 實(shí)驗(yàn)室管理（文件、記錄、報(bào)告單、試劑等）；– OOS的處理程序和處理紀(jì)錄，相關(guān)批次產(chǎn)品是否放行，如何