【正文】 北京市藥品質量受權人培訓北京賽科藥業(yè)有限責任公司張玉琨202311北京市藥品質量受權人培訓內容1質量管理決定權的行使－工藝驗證和關鍵工藝參數(shù)的批準2質量管理決定權的行使－工藝規(guī)程和主批生產記錄的批準3質量管理否決權的行使－關鍵物料供應商的審計質量管理決定權的行使－工藝驗證和關鍵工藝參數(shù)的批準1. 法規(guī)要求2. 概念：216。 驗證的定義216。 PV的定義216。 驗證的目的216。 PV的驗證四種類型 216。 產品 /工藝生命周期216。 驗證的流程3. 關鍵工藝參數(shù)的確定質量管理決定權的行使－工藝驗證和關鍵工藝參數(shù)的批準4. 工藝驗證實施– PV的前提條件、– PV方案的構成、– PV的職責劃分、– 取樣計劃– PV偏差的處理、– 產品轉移與工藝驗證5. 持續(xù)工藝核實6. PV方面的薄弱點1. 法規(guī)要求 GMP （ 1998年 修訂）? 第五十七條 藥品生產驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證。? 第五十八條 產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發(fā)生改變時，以及生產一定周期后，應進行再驗證。? 第五十九條 應根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。? 第六十條 驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。 GMP （ 1998年修訂）附錄一 . 總則? 藥品生產過程的驗證內容必須包括 :– 空氣凈化系統(tǒng)– 工藝用水系統(tǒng)– 生產工藝及其變更– 設備清洗– 主要原輔材料變更– 無菌藥品生產過程的驗證內容還應增加： 滅菌設備 藥液濾過及灌封 (分裝 )系統(tǒng) GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證148條 企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應經(jīng)過確認和驗證，應采用經(jīng)過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。149條 企業(yè)應確定需要進行的確認和驗證工作，以證明其特定操作的關鍵部分是受控的。150條 企業(yè)確認和驗證工作的關鍵信息應在驗證總計劃中以文件形式清晰說明。1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證151條 應建立確認和驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：– 設計確認（ Design Qualification或 DQ）應證明廠房、輔助設施、設備的設計符合本規(guī)范要求；– 安裝確認（ Installation Qualification或 IQ）應證明廠房、輔助設施和設備的建造和安裝符合設計標準；1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證– 運行確認（ Operational Qualification或 OQ）應證明廠房、輔助設施和設備的運行符合設計標準 ；– 性能確認（ Performance Qualification或 PQ）應證明廠房、輔助設施和設備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標準要求。– 工藝驗證（ Process Validation或 PV）應證明一個生產工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產出符合預定的用途、符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質量標準的產品。 1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證152條 采用新的生產處方或生產工藝前，應驗證其對常規(guī)生產的適用性。生產工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應能始終生產出 符合預定的用途、符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質量標準的產品。153條 關鍵的生產工藝和操作規(guī)程應定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。 1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿)第七章 確認與驗證154條 當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環(huán)境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法及其它因素發(fā)生變更時，應進行確認或驗證，必要時，還應經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準。155條 清潔方法應經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證156條 確認和驗證不應視為一次性的行為，首次確認和驗證后應根據(jù)產品質量回顧分析情況進行再驗證。157條 企業(yè)應在驗證總計劃或其它相關文件中規(guī)定廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。158條 應根據(jù)驗證對象制定驗證方案，并經(jīng)過審核、批準。驗證方案應明確實施驗證的職責。1. 法規(guī)要求 GMP(202309征求意見稿 )第七章 確認與驗證159條 驗證應按照預先確定和批準的方案實施；驗證工作完成后，應寫出驗證報告，并經(jīng)審核、批準。驗證結果和結論（包括評價和建議）應有記錄并存檔。 160條 應根據(jù)驗證的結果建立生產工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 驗證的定義驗證是一項證明活動，根據(jù) GMP，證明所有的規(guī)程、工藝、設備、原料、行為或系統(tǒng)可真正的產生預期的結果。 (FDAGMP)? 驗證是指：證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確定能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。 (SFDA1998修訂 )? 證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產工藝或系統(tǒng)能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。（SFDAGMP 202309征求意見稿） 工藝驗證的定義 建立文件證據(jù)，提供高度的保證，特殊工藝生產的產品，將始終如一的滿足其預定的規(guī)范與質量屬性。 （ FDA)工藝驗證 （ Process Validation或 PV）應證明一個生產工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產出符合預定的用途、符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質量標準的產品。 (SFDAGMP202309征求意見稿 ) 工藝驗證的目的工藝是物料、設備和規(guī)程的綜合體現(xiàn)。? 企業(yè)應確定需要進行的確認和驗證工作，證明其產品工藝是受控的，符合預期目的，能為產品的質量提供可靠的保證。? 使藥物生產符合其預期使用目的，保證產品質量、安全性和有效性。? 是藥品管理法和法規(guī)的要求，必須實施才易通過藥檢部門的檢查。 驗證的四種類型 前驗證 （ Prospective Validation)同步驗證 (Concurrent Validation)回顧性驗證 (Retrospective Validation)再驗證 (ReValidation)工藝驗證分成四種類型 前驗證（ 1） Prospective Validation? 前驗證是產品工藝正式投入生產前或產品放行前進行的驗證行為，它是建立證據(jù)證明，使用根據(jù)工藝研發(fā)、放大生產以及重要批次的生產所確定的工藝參數(shù)的生產規(guī)程，可以（以商業(yè)生產規(guī)模）可靠地生產出符合預期質量的產品。 前驗證（ 2） Prospective Validation? 需要特別強調 驗證不是研發(fā)，因此，關鍵性工藝參數(shù)的確定或 “ 挑戰(zhàn) ” 不是驗證的目的。相反，驗證的目的是對于關鍵參數(shù)的正常工作范圍的確認（此范圍在之前被證明為“ 證明可接受的范圍 ” ），也就是說，在此范圍內工藝參數(shù)的變化不影響成品的質量。 前驗證（ 3） Prospective Validation? 前驗證是在以下兩種產品銷售前進行的驗證行為，新產品或在修訂過的生產工藝下生產的產品，并且這些修訂可能影響產品質量。前驗證應該至少生產三個連續(xù)的、成功的批次。這三個批次必須符合 預先設定的驗證要求 同步驗證（ 1） Concurrent Validation? 在常規(guī)商品批次生產的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預計要求的活動。 同步驗證（ 2） Concurrent Validation? 接受同步驗證的前提（同時滿足）：① 此種產品批次少。② 有完善的取樣計劃，即生產及工藝條件的監(jiān)控比較充分③ 有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好；④ 對所驗證的產品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握 同步驗證（ 3） Concurrent Validation? 應當注意到這種驗證方式可能帶來的產品質量方面的風險，切勿濫用這種驗證方式。? 為此，在同步驗證的驗證方案中，要明確規(guī)定在驗證工作全面完成之前放行此驗證批次產品的必要條件。? FDA在 “CPG Sec. ”文件中僅支持罕