【正文】 B級(jí)背景下的 A級(jí) 微生物監(jiān)測(cè) 放置時(shí)間 藥品認(rèn)證管理中心 非最終滅菌產(chǎn)品 —— 凍干制劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設(shè)備 使用滅菌的蓋子 凍干 加蓋及軋蓋 目檢 放置時(shí)間 在經(jīng)確認(rèn)的 A級(jí)環(huán)境中 運(yùn)送，裝載及卸載， 對(duì)微生物進(jìn)行檢測(cè) 加蓋及軋蓋需在 A級(jí) 環(huán)境下或 A級(jí)送風(fēng) 環(huán)境中進(jìn)行 次級(jí)包裝 藥品認(rèn)證管理中心 ?培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一個(gè)無(wú)菌工藝操作能力的最有用方法之一。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的 目標(biāo)是零污染 ，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求： ? （一）灌裝數(shù)量少于 5000支時(shí)，不得檢出污染品。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 凍干工藝 ?凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大量水分的物質(zhì)在共晶點(diǎn)溫度以下凍結(jié)，使水分變成固態(tài)的冰，然后在適當(dāng)?shù)恼婵斩认?，使冰直接升華為水蒸汽，再用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品的技術(shù)。 ?凍干曲線： 在凍干過(guò)程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對(duì)照時(shí)間劃成曲線，叫做凍干曲線。 04:54:1804:54:1804:54Sunday, January 22, 2023 ? 1乍見(jiàn)翻疑夢(mèng)，相悲各問(wèn)年。 04:54:1804:54:1804:541/22/2023 4:54:18 AM ? 1成功就是日復(fù)一日那一點(diǎn)點(diǎn)小小努力的積累。 上午 4時(shí) 54分 18秒 上午 4時(shí) 54分 04:54: ? 楊柳散和風(fēng)，青山澹吾慮。 2023年 1月 上午 4時(shí) 54分 :54January 22, 2023 ? 1業(yè)余生活要有意義，不要越軌。 04:54:1804:54:1804:54Sunday, January 22, 2023 ? 1知人者智，自知者明。 2023年 1月 22日星期日 上午 4時(shí) 54分 18秒 04:54: ? 1楚塞三湘接，荊門九派通。 2023年 1月 上午 4時(shí) 54分 :54January 22, 2023 ? 1行動(dòng)出成果，工作出財(cái)富。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 凍干引起的產(chǎn)品缺陷 ?污染 ?制品進(jìn)出凍干柜過(guò)程； ?凍干機(jī)清潔、滅菌不徹底； ?使用的氣體不清潔； ?凍干機(jī)有泄漏； 202304 藥品認(rèn)證管理中心 關(guān)注點(diǎn)： ?產(chǎn)品濃度與裝量 ?包裝材料（容器、膠塞） ?凍干機(jī)裝量與裝載方式 ?凍干機(jī)的性能 ?凍干曲線 ?凍干機(jī)的清潔與滅菌 ?制品進(jìn)出柜方式 ?使用氣體的處理方式 202304 藥品認(rèn)證管理中心 參考文獻(xiàn) ?2023版藥品 GMP附錄一“無(wú)菌藥品” ,SFDA ?Technical Report No. 22 Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products, PDA ?無(wú)菌藥品的 cGMP, FDA ?GMP Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products, PIC/S ?Technical Report Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control (Revised 2023) ,PDA 202304 藥品認(rèn)證管理中心 202304 85 謝謝大家！ 藥品認(rèn)證管理中心 ? 靜夜四無(wú)鄰，荒居舊業(yè)貧。當(dāng)蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時(shí)，其剛性降低。 202304 灌裝數(shù)量及試驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn) 藥品認(rèn)證管理中心 環(huán)境監(jiān)測(cè) ?2023版藥品 GMP附錄一中對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)提出了明確要求，包括“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 58 最終滅菌產(chǎn)品 ?常見(jiàn)的有：大容量注射劑、小容量注射劑 ?產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過(guò)熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物； ?保證產(chǎn)品無(wú)菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過(guò)程的最終有一個(gè)可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 52 總結(jié) ?原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其 GMP檢查更需要注重風(fēng)險(xiǎn)原則。 ? 中藥材來(lái)源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 46 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （二）物料和溶劑的回收 ? 回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 43 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求） ?物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測(cè)。 ?取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來(lái)進(jìn)行控制，且在不使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎?chǔ)存以避免污染。需要按照工藝流程圖，對(duì)每個(gè)單元操作進(jìn)行分析，有潛在污染的那些單元操作被認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。 202304 四、 防止污染和交叉污染 藥品認(rèn)證管理中心 四、 防止污染和交叉污染 ?1. 界定問(wèn)題或疑問(wèn) 哪些地方需要保護(hù) ? 什么樣的保護(hù)是適當(dāng)?shù)?? 202304 藥品認(rèn)證管理中心 四、 防止污染和交叉污染 ?2. 確定風(fēng)險(xiǎn)的程度 不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn) ? 顆粒物污染（如 . 來(lái)自于設(shè)備、環(huán)境的顆粒） 微生物污染（如 . 物料易于微生物生長(zhǎng)） 交叉污染（ 如 . 清潔不徹底和（或） 物料 ,空調(diào)系統(tǒng) , 使用密閉系統(tǒng)） 同時(shí)操作的風(fēng)險(xiǎn)？ 廠房設(shè)計(jì) (多功能 , 專用 , 密閉系統(tǒng) ) 特殊產(chǎn)品組的要求 (如 . 高毒性 ) 產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn) 暴露時(shí)間 , 情形 (如 .桶 /容器 ) 202304 藥品認(rèn)證管理中心 四、 防止污染和交叉污染 ?3. 企業(yè)采取的控制風(fēng)險(xiǎn)的措施是否與風(fēng)險(xiǎn)的程度相當(dāng)，采取措施后風(fēng)險(xiǎn)是否被接受？ 同時(shí)操作的風(fēng)險(xiǎn)？ 不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn) ? 產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)？ 202304 藥品認(rèn)證管理中心 202304 27 總結(jié) ?根據(jù)產(chǎn)品工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做出檢查計(jì)劃，確定檢查重點(diǎn) ?檢查過(guò)程中應(yīng)注重科學(xué)性。 藥品認(rèn)證管理中心 關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險(xiǎn)管理方法 工序操作 制粒 干燥 混合 壓片 配制 分散度 崩解度 硬度 含量 含均 降解 穩(wěn)定性 外觀 鑒別 水份 微生物 控制策略 處方和工藝 已有知識(shí) EFPIA PAT TG, 2023 質(zhì)量屬性 202304 藥品認(rèn)證管理中心 考慮患者風(fēng)險(xiǎn) lo w P r o ces s u n d er st an d in g Con t r o l S t r at eg y 1 工序操作 EFPIA PAT TG, 2023 工序操作 / 質(zhì)量屬性 配制 （原料藥性質(zhì) ) 制粒 干燥 混合 (硬脂酸鎂） 壓片 包裝 分散度 API 粒徑 動(dòng)力消耗 已有 知識(shí) 非質(zhì)量關(guān)鍵因素 非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有 知識(shí) 崩解度 API粒徑 水量及吸濕率 已有 知識(shí)