【正文】 04:54:1804:54:1804:541/22/2023 4:54:18 AM ? 1越是沒有本領(lǐng)的就越加自命不凡。 2023年 1月 22日星期日 上午 4時 54分 18秒 04:54: ? 1比不了得就不比，得不到的就不要。 為凍干過程中預(yù)凍應(yīng)達到的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度 1020℃ 。 重點關(guān)注企業(yè)模擬灌裝試驗設(shè)計： ? 是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險因子 ? 是否能夠準確評價生產(chǎn)過程控制狀況 ? 是否采用“最差條件”有意對工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條 件下進行挑戰(zhàn)。 ? 中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)當制定回收操作規(guī)程。 ? 除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當對將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進行化學反應(yīng)的返工進行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。 藥品認證管理中心 202304 39 三、中間控制和取樣 （二）取樣 ?有應(yīng)當制定操作規(guī)程，詳細規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。 202304 藥品認證管理中心 ?企業(yè)可根據(jù)實際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。 藥品認證管理中心 202304 4 二、 工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄 （一）工藝規(guī)程的文件化要求： ?1．每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當有各自的包裝操作要求。 藥品認證管理中心 202304 8 二、 工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄 （三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點 ?1． 確定檢查關(guān)鍵點的基本思路： 藥品認證管理中心 202304 9 二、 工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄 （三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點 ?2．制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性舉例 藥品認證管理中心 202304 片劑成品的屬性 檢驗 是否關(guān)鍵 控制方式 鑒別 所有鑒別測試 關(guān)鍵 質(zhì)量體系 外觀 物理測試 關(guān)鍵 過程控制 物料控制 顏色 厚度 完整性 硬度 脆碎度 藥片完整性 、 硬度 、 厚度測試 對產(chǎn)品質(zhì)量很關(guān)鍵，對安全和有效不關(guān)鍵 工藝過程 脆碎度 含量和 含量均勻度 片重差異 關(guān)鍵 工藝過程和原料藥 含量均勻度 純度 有機雜質(zhì) 關(guān)鍵 原料藥 溶出度 釋放度 崩解時限 關(guān)鍵 原料藥 溶出度 微生物限度 微生物總量 關(guān)鍵 工藝過程、物料和 環(huán)境 控制菌 生產(chǎn)性能 （混合流動性和壓片粘沖） 壓片過程中的物料流動性 關(guān)鍵 原料藥和工藝 片重差異 藥片表面缺陷 （ 麻片 ） 藥品認證管理中心 202304 11 二、 工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄 （三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點 ?尋找生產(chǎn)企業(yè)需要控制的關(guān)鍵工藝步驟，針對關(guān)鍵工藝步驟展開檢查。 ?需要關(guān)注操作的難易程度和關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍 ?關(guān)注污染和交叉污染 污染的主要來源：異物和雜質(zhì) 藥品認證管理中心 202304 34 一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點 （二） HACCP方法確定檢查關(guān)鍵區(qū)域中的關(guān)鍵控制點 ?識別工藝中所有的關(guān)鍵工藝步驟。 ?不得將不合格批次與其它合格批次混合。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過程中，應(yīng)當采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn) 必須嚴格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行 ，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查） 。 ? （四） 發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)當進行調(diào)查。 202304 藥品認證管理中心 凍干引起的產(chǎn)品缺陷 ?噴瓶 ?預(yù)凍時溫度沒有達到制品共熔點以下，制品凍結(jié)不實； ?升華干燥時升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出 ?外觀不合格 ?溶液重量濃度過高或過低； ?藥液厚度過大； ?預(yù)凍速度不合適。 :54:1804:54:18January 22, 2023 ? 1意志堅強的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。 2023年 1月 22日星期日 4時 54分 18秒 04:54:1822 January 2023 ? 1一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。 :54:1804:54Jan2322Jan23 ? 1世間成事，不求其絕對圓滿，留一份不足，可得無限完美。一般以溫度為縱坐標，時間為橫坐標。 ? （二）灌裝數(shù)量在 5000至 10000支時： ? 1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗； ? 2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。 ?無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。 ? 回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。 ?將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分數(shù)次離心）在生產(chǎn)中進行合并，或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。 鑒別：準確使用批記錄、原料、和標簽。記錄的設(shè)計應(yīng)當避免填寫差錯。 藥品認證管理中心 202304 5 二、 工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄 （一）工藝規(guī)程的文件化要求： ?3．工藝規(guī)程不得任意更改。 202304 四、 防止污染和交叉污染 藥品認證管理中心 四、 防止污染和交叉污染 ?1. 界定問題或疑問 哪些地方需要保護 ? 什么樣的保護是適當?shù)?? 202304 藥品認證管理中心 四、 防止污染和交叉污染 ?2. 確定風險的程度 不同產(chǎn)品的風險 ? 顆粒物污染（如 . 來自于設(shè)備、環(huán)境的顆粒） 微生物污染（如 . 物料易于微生物生長） 交叉污染（ 如 . 清潔不徹底和（或） 物料 ,空調(diào)系統(tǒng) , 使用密閉系統(tǒng)） 同時操作的風險？ 廠房設(shè)計 (多功能 , 專用 , 密閉系統(tǒng) ) 特殊產(chǎn)品組的要求 (如 . 高毒性 ) 產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風險 暴露時間 , 情形 (如 .桶 /容器 ) 202304 藥品認證管理中心 四、 防止污染和交叉污染 ?3. 企業(yè)采取的控制風險的措施是否與風險的程度相當，采取措施后風險是否被接受？ 同時操作的風險？ 不同產(chǎn)品的風險 ? 產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風險？ 202304 藥品認證管理中心 202304 27 總結(jié) ?根據(jù)產(chǎn)品工藝的風險評估做出檢查計劃，確定檢查重點 ?檢查過程中應(yīng)注重科學性。 ?取樣工具應(yīng)當具有一套清洗規(guī)程來進行控制，且在不使用時，應(yīng)當被恰當?shù)貎Υ嬉员苊馕廴尽? 藥品認證管理中心 202304 46 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （二）物料和溶劑的回收 ? 回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應(yīng)當有經(jīng)批準的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標準。 藥品認證管理中心 202304 52 總結(jié) ?原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其 GMP檢查更需要注重風險原則?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當重復(fù)進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。當蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時，其剛性降低。 2023年 1月 上午 4時 54分 :54J