【正文】 34次 /班 崩解時限 1次以上 /班 外觀 隨時 /班 含量 、 均勻度 每批 包衣 包衣 外觀 隨時 /班 崩解時限 定時 /班 內(nèi)包 在包裝品 裝量 、 密封性 、 標(biāo)簽 隨時 /班？ 藥品認(rèn)證管理中心 202304 18 三、 生產(chǎn)和包裝操作 2. 關(guān)注生產(chǎn)和包裝操作過程的科學(xué)性 舉例：中間控制檢查的取樣 壓片機(jī)壓片過程中進(jìn)行中間控制的取樣 密封性試驗樣品的取樣 舉例：包衣片，每批包三鍋 含量均勻度一致的標(biāo)準(zhǔn)： 177。 3σ ， 177。 ？ 藥品認(rèn)證管理中心 202304 19 三、 生產(chǎn)和包裝操作 ?3. 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容： （一）包裝外觀； （二）包裝是否完整； （三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確； （四）打印信息是否正確； （五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 ?4. 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。 藥品認(rèn)證管理中心 三、 生產(chǎn)和包裝操作 ?5. 在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。 黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司20230901批亞砷酸氯化鈉注射液 202304 藥品認(rèn)證管理中心 四、 防止污染和交叉污染 ?污染的分類： 物理的 化學(xué)的 生物或微生物的 對環(huán)境和人員的 ?GMP中列舉了多種防止污染和交叉污染的措施： 202304 藥品認(rèn)證管理中心 第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品； （二）采用階段性生產(chǎn)方式； （三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制； （四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險； （五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服； （六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測； （七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)； （八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置； （九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施； （十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間內(nèi)完成； （十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 ?企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。 ?應(yīng)注意企業(yè)是否根據(jù)風(fēng)險級別選擇了不同方式。 202304 四、 防止污染和交叉污染 藥品認(rèn)證管理中心 四、 防止污染和交叉污染 ?1. 界定問題或疑問 哪些地方需要保護(hù) ? 什么樣的保護(hù)是適當(dāng)?shù)?? 202304 藥品認(rèn)證管理中心 四、 防止污染和交叉污染 ?2. 確定風(fēng)險的程度 不同產(chǎn)品的風(fēng)險 ? 顆粒物污染（如 . 來自于設(shè)備、環(huán)境的顆粒） 微生物污染（如 . 物料易于微生物生長） 交叉污染（ 如 . 清潔不徹底和（或） 物料 ,空調(diào)系統(tǒng) , 使用密閉系統(tǒng)） 同時操作的風(fēng)險？ 廠房設(shè)計 (多功能 , 專用 , 密閉系統(tǒng) ) 特殊產(chǎn)品組的要求 (如 . 高毒性 ) 產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險 暴露時間 , 情形 (如 .桶 /容器 ) 202304 藥品認(rèn)證管理中心 四、 防止污染和交叉污染 ?3. 企業(yè)采取的控制風(fēng)險的措施是否與風(fēng)險的程度相當(dāng)，采取措施后風(fēng)險是否被接受？ 同時操作的風(fēng)險？ 不同產(chǎn)品的風(fēng)險 ? 產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險？ 202304 藥品認(rèn)證管理中心 202304 27 總結(jié) ?根據(jù)產(chǎn)品工藝的風(fēng)險評估做出檢查計劃，確定檢查重點(diǎn) ?檢查過程中應(yīng)注重科學(xué)性。 ?檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題不能孤立看待，應(yīng)匯總分析，得出結(jié)論。 ?第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 28 謝謝大家！ CCD 藥品認(rèn)證管理中心 原料藥生產(chǎn)管理的 GMP檢查 翟鐵偉 藥品認(rèn)證管理中心 202304 30 提綱 ?從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn) ：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟 ?工藝流程和生產(chǎn)操作特點(diǎn) ?中間控制和取樣 ?混合 ?不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 ?中藥制劑的生產(chǎn)檢查 藥品認(rèn)證管理中心 202304 31 一、從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn) （一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定 企業(yè)必須考慮原料藥最終制劑的用途 藥品認(rèn)證管理中心 202304 屬性 測試 關(guān)鍵或非關(guān)鍵 工藝控制或 GMP控制 鑒別 所有鑒別 關(guān)鍵的 GMP控制 物理化學(xué)特性 PH，熔點(diǎn)、折射率 可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于 API的物理特性及其使用的目的 工藝控制和 /或 GMP控制，依賴于藥物 性狀描述 物理狀態(tài)（固體、液體等） 關(guān)鍵的 GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響） 含量 含量測試 關(guān)鍵的 工藝控制 純度 有機(jī)雜質(zhì)（ HPLC雜質(zhì)） 無機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘渣灰分） 殘留溶媒 重金屬 ＊ 手性雜質(zhì)（手性含量和對映體） 關(guān)鍵的 工藝控制 顆粒度 顆粒大小 堆密度 關(guān)鍵 非關(guān)鍵 工藝控制 微生物純度 總量 內(nèi)毒素 控制微生物 關(guān)鍵 非關(guān)鍵 工藝控制和 /或 GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控） 多晶性 晶形測試 關(guān)鍵 非關(guān)鍵 工藝控制 ＊ 如果工藝不進(jìn)行控制或不影響屬性，可以用 GMP控制。 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與 GMP的關(guān)聯(lián) 藥品認(rèn)證管理中心 202304 33 一、從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn) （一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定 ?并非所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由 GMP來控制的。 鑒別：準(zhǔn)確使用批記錄、原料、和標(biāo)簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。 ?需要關(guān)注操作的難易程度和關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍 ?關(guān)注污染和交叉污染 污染的主要來源：異物和雜質(zhì) 藥品認(rèn)證管理中心 202304 34 一、從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn) （二） HACCP方法確定檢查關(guān)鍵區(qū)域中的關(guān)鍵控制點(diǎn) ?識別工藝中所有的關(guān)鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對每個單元操作進(jìn)行分析，有潛在污染的那些單元操作被認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。 一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質(zhì)產(chǎn)生的工序被定義為關(guān)鍵工藝步驟。 ?關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定，考慮以下兩個方面 單元操作中的風(fēng)險是否存在控制措施； 為了預(yù)防、抑制或減少對產(chǎn)品的危害以及對患者的風(fēng)險，單元操作的控制措施是否必須的 藥品認(rèn)證管理中心 202304 35 二、原料藥的 工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn) （一）原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn) ?往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和 /或生物變化過程