【正文】 。 ?第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。 藥品認證管理中心 小結(jié) ?以大容量注射劑為例介紹基于風(fēng)險進行檢查的方法 ?針對不同產(chǎn)品、不同劑型、不同工藝等檢查的重點也有所不同 202304 藥品認證管理中心 非最終滅菌藥品 ?常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射劑 ?制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物； ?保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對生產(chǎn)的每個階段微生物污染的控制。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。 202304 藥品認證管理中心 ?檢查員應(yīng)重點關(guān)注企業(yè)制訂環(huán)境監(jiān)測計劃的依據(jù)以及所做的趨勢分析，以評估企業(yè)對無菌操作環(huán)境的控制能力以及企業(yè)員工無菌操作的能力。 保護劑對于凍干制品必須是化學(xué) 惰性的。 :54:1804:54Jan2322Jan23 ? 1故人江海別，幾度隔山川。 , January 22, 2023 ? 很多事情努力了未必有結(jié)果，但是不努力卻什么改變也沒有。 2023年 1月 22日星期日 4時 54分 18秒 04:54:1822 January 2023 ? 1空山新雨后，天氣晚來秋。 2023年 1月 22日星期日 上午 4時 54分 18秒 04:54: ? 1最具挑戰(zhàn)性的挑戰(zhàn)莫過于提升自我。勝人者有力，自勝者強。 。 2023年 1月 22日星期日 4時 54分 18秒 04:54:1822 January 2023 ? 1做前，能夠環(huán)視四周；做時，你只能或者最好沿著以腳為起點的射線向前。 , January 22, 2023 ? 雨中黃葉樹，燈下白頭人。當(dāng)溫度達到某一臨界值時，固體基質(zhì)的剛性不足以維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原先蒸汽擴散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干 物料的崩潰溫度或塌陷溫度。 ?應(yīng)當(dāng)根據(jù)潔凈級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定環(huán)境監(jiān)測計劃。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行 1次，每次至少一批。 藥品認證管理中心 終端滅菌產(chǎn)品 —— 大容量注射劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設(shè)備 注射用水 微生物控制 API及輔料 受控的生物負荷、 內(nèi)毒素 溶液制備： 加入并攪拌至溶解 為降低生物負荷進行 過濾 灌裝及加塞 直接接觸藥品 包裝材料 無菌無熱原 放置時間 放置時間 經(jīng)確認的 C或 D級環(huán)境， 微生物監(jiān)測， 設(shè)備清潔及消毒（滅菌） 過濾完成后的 過濾器測試 經(jīng)確認的 C級環(huán)境， 微生物監(jiān)測 藥品認證管理中心 終端滅菌產(chǎn)品 —— 大容量注射劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設(shè)備 軋蓋 滅菌 目檢 放置時間 設(shè)備及滅菌工藝的確認， 過程監(jiān)測 次級包裝 經(jīng)確認的 D級環(huán)境， 微生物監(jiān)測 藥品認證管理中心 討論 基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生物污染風(fēng)險，可以從哪些方面來進行檢查？ 202304 藥品認證管理中心 大容量注射劑檢查思路 202304 大容量 注射劑 無菌保證 藥品認證管理中心 滅菌前微生物污染控制 202304 人員 現(xiàn)場 操作 衛(wèi)生 著裝 培訓(xùn) 監(jiān)測 有調(diào)查表明，在大容量注射劑生產(chǎn)中，有 70%的污染是來自于人！ 操作人員的著裝、衛(wèi)生、操作習(xí)慣等各方面都有可能帶來污染的風(fēng)險 藥品認證管理中心 滅菌前微生物污染控制 202304 確認驗證 日常監(jiān)測 OOS 注射用水是注射劑主要的原料 水中主要為革蘭氏陰性菌，其細胞壁上的脂多糖，是細菌類毒素的主要來源 注射用水 藥品認證管理中心 滅菌前微生物污染控制 202304 空氣 潔凈度 OOS 調(diào)查 監(jiān)測 驗證 大容量注射劑在灌裝過程是暴露在空氣中的，有些配制過程也不是在密閉容器中進行的。 ?應(yīng)根據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品特性確定檢查關(guān)鍵區(qū)域和檢查關(guān)鍵點。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。 ? 溶劑可以回收。 ?混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察。 ?在取樣過程中，應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險降到最低。 一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質(zhì)產(chǎn)生的工序被定義為關(guān)鍵工藝步驟。 ?檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題不能孤立看待，應(yīng)匯總分析，得出結(jié)論。 3σ ， 177。如需要更改，應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。 ?在生產(chǎn)管理中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)。 藥品認證管理中心 202304 7 二、 工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄 （二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求： ?2．批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。 藥品認證管理中心 三、 生產(chǎn)和包裝操作 ?5. 在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與 GMP的關(guān)聯(lián) 藥品認證管理中心 202304 33 一、從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點 （一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定 ?并非所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由 GMP來控制的。 藥品認證管理中心 202304 38 三、中間控制和取樣 （一） 必要的 中間控制 ?有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進行必要的調(diào)整。 藥品認證管理中心 202304 40 三、中間控制和取樣 （二）取樣 ?取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險因素如下： –物料的關(guān)鍵程度（與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)） –包裝控制 –歷史數(shù)據(jù) –均勻性 ?不同性質(zhì)物料的取樣 固體 漿體 均勻的液體 托盤干燥產(chǎn)品 藥品認證管理中心 202304 41 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義） ?將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。 藥品認證管理中心 202304 45 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （一） 返工和重新加工 ? 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。 ? 未使用過和回收的溶劑混合時，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。 ? 毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施。 藥品認證管理中心 202304 53 謝謝大家！ CCD 藥品認證管理中心 無菌藥品生產(chǎn)管理 李 茜 藥品認證管理中心 2023版藥品 GMP定義 ?無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。 202304 藥品認證管理中心 非最終滅菌產(chǎn)品 —— 凍干制劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設(shè)備 注射用水 微生物控制 API及輔料 受控的生物負荷、 內(nèi)毒素 溶液制備： 加入并攪拌至溶解 無菌過濾（ 2級柱式 過濾器， ） 灌裝及加塞 直接接觸藥品 包裝材料 無菌無熱原 放置時間 放置時間 經(jīng)確認的 C級環(huán)境， 微生物監(jiān)測， 設(shè)備清潔及消毒（滅菌） 經(jīng)驗證的無菌過濾； 過濾器試驗： 無菌過濾器在濾前濾后 預(yù)過濾器在過濾后 經(jīng)確認的