【正文】 :54:1804:54:18January 22, 2023 ? 1意志堅(jiān)強(qiáng)的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。 2023年 1月 上午 4時(shí) 54分 :54January 22, 2023 ? 1少年十五二十時(shí)，步行奪得胡馬騎。 上午 4時(shí) 54分 18秒 上午 4時(shí) 54分 04:54: ? 沒有失敗，只有暫時(shí)停止成功！。 04:54:1804:54:1804:541/22/2023 4:54:18 AM ? 1以我獨(dú)沈久，愧君相見頻。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 幾個(gè)關(guān)鍵概念 ?凍干保護(hù)劑： 為了使某些制品能成功地進(jìn)行冷凍干燥，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或使凍干產(chǎn)品有美觀的外形，需要在制品中加入一些附加物質(zhì)， 這些物質(zhì)就是凍干保護(hù)劑。 ?計(jì)劃內(nèi)容至少包括： ?取樣頻率； ?取樣時(shí)間； ?取樣量； ?取樣點(diǎn)的位置； ?取樣設(shè)備和技術(shù)； ?警戒限度和糾偏限度，以及應(yīng)采取的措施。 驗(yàn)證頻率 首次驗(yàn)證 變更后驗(yàn)證 周期性驗(yàn)證 202304 藥品認(rèn)證管理中心 ? 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng) 足以保證評(píng)價(jià)的有效性 。 空氣中大多為革蘭氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會(huì)增加。 ?檢查過程中應(yīng)注重質(zhì)量管理的科學(xué)性。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 50 六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查 （一） 中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查 ? 鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗(yàn)證，不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ?混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。 當(dāng)對(duì) API中間產(chǎn)品取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來對(duì)有生產(chǎn)設(shè)備打開的區(qū)域進(jìn)行保護(hù)。 ?關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定，考慮以下兩個(gè)方面 單元操作中的風(fēng)險(xiǎn)是否存在控制措施； 為了預(yù)防、抑制或減少對(duì)產(chǎn)品的危害以及對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，單元操作的控制措施是否必須的 藥品認(rèn)證管理中心 202304 35 二、原料藥的 工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn) （一）原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn) ?往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和 /或生物變化過程 ?具有較為復(fù)雜的中間控制過程 ?生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程 ?不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同 ?同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反應(yīng) ?自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多 ?有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了 ?污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中 藥品認(rèn)證管理中心 202304 起始原料或中間體 合成反應(yīng) 過濾 萃取、分層 溶劑、試劑或催化劑 脫色 一般生產(chǎn)區(qū) D級(jí)潔凈區(qū) 過濾 水解、分層 脫色 過濾 結(jié)晶 離心 過篩 干燥 包裝 堿液 鹽酸 精制用溶劑 冷純化水 冷鹽水 母液 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 圖 64 典型的合成工藝路線 化學(xué)原料藥的典型工藝流程 藥品認(rèn)證管理中心 202304 37 三、中間控制和取樣 （一） 必要的 中間控制 ?中間控制數(shù)據(jù)有助于對(duì)工藝過程進(jìn)行監(jiān)控 ?pH控制、反應(yīng)終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查 ?應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。 ?第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。 ？ 藥品認(rèn)證管理中心 202304 19 三、 生產(chǎn)和包裝操作 ?3. 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容： （一）包裝外觀； （二）包裝是否完整； （三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確； （四）打印信息是否正確； （五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 ?4．制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個(gè)部分的文件內(nèi)容： 生產(chǎn)處方 生產(chǎn)操作要求 包裝操作要求 藥品認(rèn)證管理中心 202304 6 二、 工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄 （二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求： ?1．原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。CCD 藥品認(rèn)證管理中心 生產(chǎn)管理的一般要求 翟鐵偉 藥品認(rèn)證管理中心 202304 2 提綱 ?生產(chǎn)管理的基本要求 ?工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄 ?生產(chǎn)和包裝操作 ?防止污染和交叉污染 藥品認(rèn)證管理中心 202304 3 一、 生產(chǎn)管理的基本要求 ?對(duì)藥品生產(chǎn)全過程控制，實(shí)現(xiàn)藥品制造過程的有效性和適宜的確認(rèn)、執(zhí)行和控制。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。 ?4. 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 28 謝謝大家！ CCD 藥品認(rèn)證管理中心 原料藥生產(chǎn)管理的 GMP檢查 翟鐵偉 藥品認(rèn)證管理中心 202304 30 提綱 ?從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn) ：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟 ?工藝流程和生產(chǎn)操作特點(diǎn) ?中間控制和取樣 ?混合 ?不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 ?中藥制劑的生產(chǎn)檢查 藥品認(rèn)證管理中心 202304 31 一、從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn) （一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定 企業(yè)必須考慮原料藥最終制劑的用途 藥品認(rèn)證管理中心 202304 屬性 測試 關(guān)鍵或非關(guān)鍵 工藝控制或 GMP控制 鑒別 所有鑒別 關(guān)鍵的 GMP控制 物理化學(xué)特性 PH，熔點(diǎn)、折射率 可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于 API的物理特性及其使用的目的 工藝控制和 /或 GMP控制，依賴于藥物 性狀描述 物理狀態(tài)（固體、液體等） 關(guān)鍵的 GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響） 含量 含量測試 關(guān)鍵的 工藝控制 純度 有機(jī)雜質(zhì)（ HPLC雜質(zhì)） 無機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘?jiān)曳郑? 殘留溶媒 重金屬 ＊ 手性雜質(zhì)（手性含量和對(duì)映體） 關(guān)鍵的 工藝控制 顆粒度 顆粒大小 堆密度 關(guān)鍵 非關(guān)鍵 工藝控制 微生物純度 總量 內(nèi)毒素 控制微生物 關(guān)鍵 非關(guān)鍵 工藝控制和 /或 GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控） 多晶性 晶形測試 關(guān)鍵 非關(guān)鍵 工藝控制 ＊ 如果工藝不進(jìn)行控制或不影響屬性，可以用 GMP控制。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。至少在取樣點(diǎn)的周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)進(jìn)行很好的維護(hù)，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 44 四、混合 （二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形 ?將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量； ?將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 51 六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查 （二）在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取防止微生物污染的措施 ? 處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥； ? 應(yīng)當(dāng)使用流動(dòng)的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時(shí)在同一容器中洗滌