【正文】 ； （三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確； （四）打印信息是否正確； （五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 ?企業(yè)可根據(jù)實際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。 ?第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。 ?關(guān)鍵控制點的確定，考慮以下兩個方面 單元操作中的風(fēng)險是否存在控制措施； 為了預(yù)防、抑制或減少對產(chǎn)品的危害以及對患者的風(fēng)險，單元操作的控制措施是否必須的 藥品認(rèn)證管理中心 202304 35 二、原料藥的 工藝流程和生產(chǎn)特點 （一）原料藥生產(chǎn)的特點 ?往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和 /或生物變化過程 ?具有較為復(fù)雜的中間控制過程 ?生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程 ?不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同 ?同一反應(yīng)設(shè)備有時會于不同的反應(yīng) ?自動化程度越來越高，自動化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多 ?有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了 ?污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶到別的設(shè)備中 藥品認(rèn)證管理中心 202304 起始原料或中間體 合成反應(yīng) 過濾 萃取、分層 溶劑、試劑或催化劑 脫色 一般生產(chǎn)區(qū) D級潔凈區(qū) 過濾 水解、分層 脫色 過濾 結(jié)晶 離心 過篩 干燥 包裝 堿液 鹽酸 精制用溶劑 冷純化水 冷鹽水 母液 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 圖 64 典型的合成工藝路線 化學(xué)原料藥的典型工藝流程 藥品認(rèn)證管理中心 202304 37 三、中間控制和取樣 （一） 必要的 中間控制 ?中間控制數(shù)據(jù)有助于對工藝過程進(jìn)行監(jiān)控 ?pH控制、反應(yīng)終點、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查 ?應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗類型和范圍。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 39 三、中間控制和取樣 （二）取樣 ?有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。 當(dāng)對 API中間產(chǎn)品取樣時，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來對有生產(chǎn)設(shè)備打開的區(qū)域進(jìn)行保護(hù)。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 42 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求） ?擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ?混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。 ? 除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測，確保回收的溶劑符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 47 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （二）溶劑回收 ?回收溶劑的檢驗項目： 多于初始進(jìn)廠溶劑？ 等于初始進(jìn)廠溶劑？ 少于初始進(jìn)廠溶劑？ ?回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 高于初始進(jìn)廠溶劑？ 等于初始進(jìn)廠溶劑？ 低于初始進(jìn)廠溶劑？ 藥品認(rèn)證管理中心 202304 48 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （三）經(jīng)檢驗 不合格的中間產(chǎn)品有無可能被直接使用？ 藥品認(rèn)證管理中心 202304 49 六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查 （一） 中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查 ? 應(yīng)當(dāng)對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 50 六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查 （一） 中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查 ? 鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗證，不得對產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。 ? 中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程。 ?檢查過程中應(yīng)注重質(zhì)量管理的科學(xué)性。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 無菌藥品特性 ?無菌 ?無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素 ?無不溶性微粒 ?高純度 202304 藥品認(rèn)證管理中心 202304 57 無菌藥品生產(chǎn)管理原則 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng) 最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染 。 空氣中大多為革蘭氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會增加。 重點關(guān)注企業(yè)模擬灌裝試驗設(shè)計： ? 是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險因子 ? 是否能夠準(zhǔn)確評價生產(chǎn)過程控制狀況 ? 是否采用“最差條件”有意對工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條 件下進(jìn)行挑戰(zhàn)。 驗證頻率 首次驗證 變更后驗證 周期性驗證 202304 藥品認(rèn)證管理中心 ? 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng) 足以保證評價的有效性 。 ? （三）灌裝數(shù)量超過 10000支時： ? 1支污染，需調(diào)查； ? 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗證。 ?計劃內(nèi)容至少包括： ?取樣頻率； ?取樣時間； ?取樣量； ?取樣點的位置； ?取樣設(shè)備和技術(shù)； ?警戒限度和糾偏限度，以及應(yīng)采取的措施。 為凍干過程中預(yù)凍應(yīng)達(dá)到的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度 1020℃ 。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 幾個關(guān)鍵概念 ?凍干保護(hù)劑： 為了使某些制品能成功地進(jìn)行冷凍干燥，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或使凍干產(chǎn)品有美觀的外形，需要在制品中加入一些附加物質(zhì)， 這些物質(zhì)就是凍干保護(hù)劑。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 凍干引起的產(chǎn)品缺陷 ?含水量超標(biāo) ?裝入容器的藥液過多，藥液層過厚； ?干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量減少； ?真空度不夠，水蒸氣不能順利排出； ?冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來； ?凍干時間較短；真空干燥箱的空氣濕度高； ?出箱時制品溫度低于室溫而出現(xiàn)制品吸濕等。 04:54:1804:54:1804:541/22/2023 4:54:18 AM ? 1以我獨沈久，愧君相見頻。 2023年 1月 22日星期日 上午 4時 54分 18秒 04:54: ? 1比不了得就不比，得不到的就不要。 上午 4時 54分 18秒 上午 4時 54分 04:54: ? 沒有失敗，只有暫時停止成功！。 04:54:1804:54:1804:54Sunday, January 22, 2023 ? 1不知香積寺，數(shù)里入云峰。 2023年 1月 上午 4時 54分 :54January 22, 2023 ? 1少年十五二十時，步行奪得胡馬騎。 04:54:1804:54:1804:541/22/2023 4:54:18 AM ? 1越是沒有本領(lǐng)的就越加自命不凡。 :54:1804:54:18January 22, 2023 ? 1意志堅強(qiáng)的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。 上午 4時 54分 18秒 上午 4時 54分 04:54: MOMODA POWERPOINT Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Fusce id urna blandit, eleifend nulla ac, fringilla purus. Nulla iaculis tempor felis ut cursus. 感 謝 您 的 下 載 觀 看 專家告訴